28 АГзависимая диф-ка в-лимф. Гипермутации генов Ig.

АГзависимая дифференцировка В-лимфоцитов происходит в периферических лимфатических органах в зародышевых центрах. Образование этих центров начинается сразу после рождения, хотя способность к синтезу антител класса М существует уже в эмбриональном периоде и проявляется при ряде внутриутробных инфекций. Подготовка к началу синтеза антител в период новорожденности заключается не только в быстром накоплении В-лимфоцитов, но и в подготовке плацдарма для их дифференцировки. Таким плацдармом становится селезенка с наибольшей относительной массой в период новорожденности, а количество фолликулов в ней быстро нарастает в течение первого года жизни. В них оседают В-лимфоциты – преимущественно «оседлые» клетки, они мигрируют меньше и значительно медленнее, чем Т-лимфоциты. Среди В-лимфоцитов наиболее многочисленны В-лимфоциты – АТпродуценты. Были предположения, что процесс АТгенеза инициируется совместной работой 3 клеток: макрофага, костномозгового лимфоцита и лимфоцита тимусного происхождения. Доказано, что макрофаги являются основными клетками, подающими АГ Т-лимфоцитам. Макрофаги имеют спец рецепторы для удержания Fc- фрагментов тяжелых цепей иммуноглобулинов. Молекулы АГ, соединившись своими несущими частями с Ig-ми рецепторами Т-лимфоцитов, снимают гипотетический IgT с их поверхности. Молекулы связанного с АГ IgT им свободные Fc-фрагменты тяжелых цепей. Этими фрагментами они присоед-ся к поверх-ти макрофагов. Всё это «сооружение» и подаётся В-лимфоциту. Только такой массивный сигнал может вкл В-лимфоцит в дифференцировку. Этот сигнал подаётся макрофагом, но он только первый. Вторая команда подаётся из Т-лифоцита, она не специфична в отношении конкретного АГ (его наз индуктором иммунопоэза). Молекулярно-генетические исследования Ig-генов начались в середине 1960-х гг. К этому моменту было известно, что и тяжелые (Н), и легкие (L) цепи антитела выполняют двойственную функцию (рис. 3.2). Они состоят из вариабельной аминокислотной последовательности, или V-домена (служит для связывания антигена), и константной, или С -домена (служит, например, для запуска лизиса клетки-мишени или фагоцитоза). Гены АТ отличаются от всех остальных генов, локализованных и картированных генетиками в определенных местах хромосом (называемых локусами). Гены, кодирующие V-и С-домены, отделены друг от друга огромным участком последовательности ДНК. Даже в середине 1970-х гг., когда стала известна экзоно-ин-тронная структура генов, такое большое расстояние казалось необычным. Однако десятью годами раньше Драйер (Dreyer) и Беннет (Bennet) предположили, что единый участок ДНК, кодирующий Н- или L-цепь, образуется в результате перемещения (транслокации) V-участка к С-участку. То есть, для объяснения удивительного свойства Ig-генов было предсказано существование особого типа редактирования, или сплайсинга ДНК-последовательностей. Далее, эти авторы допускали, что данный процесс происходит при созревании лимфоцита. Драй-ер и Беннет предположили, что часть Ig-локуса (или места локализации в хромосоме последовательности ДНК, кодирующей Ig-гены) содержит в зародышевой линии большое число (сотни) V-генов. В каждой отдельной В-клетке один из этих генов передвигается и становится рядом с одним из нескольких возможных С-генов. Случайное перемещение только одного V-ге-на из большого числа возможных приводит к тому, что клетка производит антитела только одной специфичности. После такой случайной перестройки генов Н- и L-цепей клетка из большого числа возможных комбинаций Н + L белковых цепей создает один полный белок. Затем клетка экспрессирует это антитело на поверхности, и ее судьба решается окончательно: если она окажется «против своих», она будет уничтожена. Если она выжила, она станет потенциальным участником иммунного ответа на чужие антигены..

Дифференцировкав плазмат Кл и В-кл памяти: дифференцировка в АТпродуценты может быть смоделирована совместным действием липополисахарида и Ил-4, но также важен и прямой контакт с Т-хелпером, в основе которого лежит взаимодействие CD40- CD40L. Именно через CD 40 в В-клетку поступают сигналы на выработку иммуноглобулина и устойчивость к апоптозу. Формирование АТпродуцентов происходит в зародышевых центрах. 4 составляющие этого процесса: переключение изотипа мембранного иммуноглобулина и повышение сродства рецептора к антигену в следствии мутационного процесса в V- генах. Переход синтеза иммуноглобулинов с мембранного на секреторный тип с сопутствующими морфологическими изменениями. Дифференцировка В-клетки в плазмоциты сопровождается изменением отношений с окружением- клетка сосредотачивается на выработке АТ. Параллельно в зародышевом центре идёт диф-ка В-клеток памяти. Решающим моментом индукции В-клеток памяти является CD40- опосредованное взаимодействие В-кл с Т-хэлперами. Рецепторы этих клеток обладают более высоким сродством к АГ вследствие интенсивного соматического мутагенеза. В-клетки памяти легче активируются, условием этого является контакт с Т-клеткой при представлений ей АГ и действии Т-клеточных цитокинов.