4. Литературный обзор:

Липоевая кислота (ЛК) природный антиоксидант для человека, она содержит пятичленное дисульфидное кольцо, которое может легко полимеризоваться в линейную форму (как результат восстановительного обмена). Однако ЛК может также использоваться для создания мицелл, которые ведут к высокостабильным коллоидным растворам с ингибированием утечки лекарств и внутриклеточным высвобождением.

Применяемая методика:

cRGD-PEG-PLL-LA получали амидированием акрилат-PEG-PLL с LA ангидридом с последующей реакцией щелочного тиол-ена с cRGDfC (схема 2B).

1H ЯМР Спектр акрилат- PEG-PLL-LA, проявляет кроме сигналов PEG-PLL также характерные сигналы, относящиеся к фрагментам LA (δ 3,94, 2,99, 2,39, 2,05, 1,85) (рис. S1).

Реакцию cRGDfC на акрилат-PEG-PLL-LA проводили в ДМФА при 40 ° С в течение 48 часов.

1H ЯМР выделенного cRGD-PEG-PLL-LA четко обнаружил резонансы cRGDfC при δ 7,16 и 7,22 (рис. 1Б). Флуорометрический анализ аргинина с использованием 9,10-фенантренхинонового реагента, выявил, что функциональность cRGD составляет около 85%. Таким образом была получена cRGD-PEG-PLL-LA.

Схема 1. Синтез cRGD-PEG-PLL-LA. Условия: (i-ii) триэтиламин (NH₂: ангидрид: TEA = 1: 5: 5), ДМФА, 40 °C, 48 ч; (iii) триэтиламин (AA: cRGDfC: TEA = 1: 8: 8), ДМФА, 40 °C, 48 часов.

Схема 2: cRGD-PEG-PLL-LA (600 МГц, ДМСО-d6). «*» Обозначает H₂O и «**» ДМСО.

Схема 3: структурный вид мицелл.

Применяемая методика:

Бинарно-сополимерная система на основе мицелл N-сукцинилхитозана и липоевой кислоты, связанных с липопротеинами низкой плотности, для совместной доставки MDR1 siRNA и паклитаксела, усиление противоопухолевых эффектов за счет снижения количества лекарства.

Была разработана новая система совместной доставки генов и лекарств и проверена ее характеристика. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) был связан с мицеллами N-сукцинилхитозана (НСК) липоевой кислоты (ЛА) и совместно поставляемой MDR1 siRNA и паклитакселом (PTX-siRNA / LDLNSC-LA) для усиления противоопухолевых эффектов путем ингибирования гена MDR опухоли. В этом исследовании был разработан новый тип, содержащий мицеллы с паклитакселом и наночастицы ЛПНП с siRNA. Этот «бинарный полимер» представляет собой мицеллы, сшитые по середине с двойной чувствительностью. PTX-siRNA / LDL-NSC-LA имели средний размер частиц (171,666,42) нм, эффективность захвата (93,9261,06)% и количество загрузки лекарственного средства (12,35%, 60,87)%. In vitro клетки MCF-7, обладающие высокой экспрессией рецептора ЛПНП, были более чувствительны к этой системе доставки, чем к таксолу, и активность клеток значительно ингибировалась. Флуоресцентная микроскопия показала, что PTX-siRNA / LDL-NSC-LA очень удобно использовать и он играет ключевую роль в противоопухолевой активности. PTX-siRNA / LDL-NSC-LA защищали siRNA от деградации в результате фагоцитоза макрофагов и, очевидно, снижали уровень мРНК. Была проверена целевую способность PTXsiRNA / LDL-NSC-LA in vivo у голых мышей с опухолями. Результаты показали, что эта система может напрямую доставлять siRNA и PTX в раковые клетки. Таким образом, новые сопутствующие siRNA и противоопухолевые препараты должны быть изучены для решения проблемы MDR при раке.

Схема 1: синтез NSC-LA полимера.

Схема 2: H¹-ЯМР-спектры N-сукцинилированного хитозана и производных хитозана (a: NSC-LA, b: NSCc: LA).