1.3 Другие факторы неспецифической резистентности

1. Естественные киллеры. Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные агенты играют естественные киллеры ( (НК) NK‑клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты (примерно 15% всех лейкоцитов человека). НК разрушают большинство видов вредных микробов, включая бактерии, грибы, вирусы, простейшие и опухолевые клетки. НК‑клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг. В отличие от цитотоксических лимфоцитов, способность НК-клеток к цитолизу связана с самостоятельным распознаванием «своё–чужое» на поверхности мишени. НК‑клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи специальных белков — перфоринов. Перфорины встраиваются в мембрану чужеродной или трансформированной клетки, образуя в ней «дыру», приводящую к необратимому и гибельному выравниванию ионного состава между цитоплазмой и внешней средой. Активность НК-клеток регулируют цитокины (γ-ИФН и ИЛ2 усиливают их цитолитическую активность). Наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, они также участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе. Длительно сохраняющееся снижение уровня НК или низкий уровень их активности увеличивает восприимчивость организма к бактериальным и вирусным заболеваниям, а стратегии, направленные на увеличение продукции или активности НК часто способствуют подавлению затяжных вирусных или бактериальных инфекций. Постоянно низкий уровень НК или их активности ассоциируется с низкой устойчивостью к заболеванию гриппом. НК, стимулируемые интерферонами, помогают разрушать раковые клетки. У больных раком уровень НК или их активность обычно ниже оптимального.

2. Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества Ig в сыворотке крови неиммунизированных людей. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Естественные АТ вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, а также стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

3. Интерфероны. Система интерферона (ИНФ) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Важнейшие их функции: антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три ИНФ: a-ИНФ синтезируют лейкоциты периферической крови (лейкоцитарный ИНФ); β-ИНФ синтезируют фибробласты (фибробластный ИНФ); γ-ИНФ— продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (иммунный ИФН).

По способу образования различают ИНФ типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИНФ типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИНФ видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

 Механизм антивирусного действия. Они индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИНФ не направлен против конкретных вирусов; то есть ИНФ не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИНФ взаимодействует с интактными, ещё неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

 ИНФ I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИНФ не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИНФ активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

 ИНФ II способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация интерфероном NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИНФ блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК.

3. Кинины содержатся во всех тканях и жидкостях организма, образуют кининовую систему.

 Компоненты кининовой системы

Кининогены — cубстраты, из которых образуются кинины — синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины.

Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов.

Кинины (к ним относятся многие вещества; наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин).

Каллидин — декапептид, образуется главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин.

Брадикинин — нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.

Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

 Эффекты кининов

1. Повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10–15 раз активнее гистамина).

2. Расширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на ГМК.

3. Стимуляция миграции фагоцитов.

В табл. 3 суммированы данные об основных гуморальных факторах неспецифической защиты организма.

Таблица 3. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма

Факторы	Источники	Эффекты
Ионы и низкомолекулярные соединения
Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН–, О2–, Н2О2)	Фагоциты	Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект
Ионы галогенов (преимущественно Cl–)	Тканевые жидкости	Cl– взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие
Ионы Н+	Фагоциты и другие клетки	В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект
Жирные кислоты	Метаболиты фагоцитов и других клеток	Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН
Фактор активации тромбоцитов	Фагоциты и другие клетки	Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток
Простые белковые молекулы
Лактоферрин	Полиморфноядерные лейкоциты	Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
Трансферрин	Печень	Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+
Интерфероны	Клетки, инфицированные вирусами	Ингибируют размножение вирусов
ИЛ1	Клетки макрофагально–моноцитарной системы	Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия
ИЛ6	Фагоциты, эндотелиоциты	Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток
ИЛ8	Активированные фагоциты и другие клетки	Хемоаттрактант для фагоцитов
Фактор некроза опухолей	Макрофаги	Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления
Лизоцим	Фагоциты	Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин
Фибронектин	Макрофаги, фибробласты	Опсонизирует стафилококки
Сложные белковые системы
Система комплемента	Макрофаги, гепатоциты	Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин
Свёртывающая система крови	Печёночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами)	Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома
Фибринопептиды	Фибриноген	Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина
Фактор Хагемана	Свёртывающий каскад	Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления

Таким образом, различные факторы неспецифической защиты организма функционируют независимо от специфических АТ и комплексов «Аг–АТ». Именно поэтому эти факторы неспецифичны. В тех же случаях когда происходит распознавание чужеродных Аг, выработка АТ, специфичных к этим Аг, а также другие иммунные реакции, говорят о реализации специфической (иммунной) защиты.