1. Влияние антидепрессантов на нейротоксическое действие синтетического глюкокортикоида дексаметазона в разных структурах головного мозга.

У большинства больных различными формами депрессии выявляются нарушения деятельности гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы, что проявляется увеличением концентрации гидрокортизона в плазме крови и снижением величин показателей дексаметазонового суппрессивного теста [125; 126]. При повышении уровня глюкокортикоидов в крови и в мозге, обусловленное хроническим стрессом или введением эндогенных кортикостероидов, наблюдается уменьшение количества пирамидных нейронов в области СА3 гиппокампа у крыс [127; 128]. В исследованиях in vitro выявлено токсическое действие глюкокортикоидов на культивируемые нейроны мозга грызунов [45].

Установлено также, что различные глюкокортикоиды обладают определенным регионально специфическим действием. Так, неселективный агонист глюко- и минералокортикоидных рецепторов кортикостерон (основной кортикостероид грызунов) вызывает повреждение пирамидных нейронов области СА3 гиппокампа [46], в то время как селективный агонист глюкокортикоидных рецепторов дексаметазон при системном введении вызывает преимущественное повреждение зернистых клеток зубчатой извилины [48]. Однако в исследованиях, выполненных с использованием более тонких методов, установлено, что системное введение дексаметазона крысам вызывало дозозависимую активацию микроглии (маркер апоптоза нейронов), увеличение количества нейронов с морфологическими признаками апоптоза и уменьшение иммунореактивности к МАР-2 (белку микротрубочек цитоскелета нейронов) в дорсомедиальных отделах стриатума, в зубчатой извилине и в областях СА1 и СА3 гиппокампа, но не в латеральном септальном ядре; указанные морфологические изменения предупреждались конкурентным блокатором глюкокортикоидных рецепторов мифепристоном [52]. Можно думать, что наблюдаемое при разных формах депрессии уменьшение объёма гиппокампа и стриатума, выявленные в посмертных препаратах мозга больных [128; 129], хотя бы частично связаны с нарушением деятельности гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой системы и повышением концентрации глюкокортикоидов в плазме крови и мозге.

В то же время, остаётся не ясным соответствуют ли наблюдаемые морфологические изменения в исследуемых структурах мозга, вызываемые воздействием глюкокортикоидов, изменениям их функционального состояния с учетом компенсационных возможностей нейронов. Кроме того, остаётся не выясненной природа повреждающего структуру нейронов действия глюкокортикоидов.

В настоящем разделе предпринята попытка выяснить характер вызываемых селективным агонистом глюкокортикоидных рецепторов дексаметазоном функциональных изменений в нейронных популяциях зубчатой извилины, области СА1 гиппокампа, дорсального стриатума и теменной коры и их нейротоксическую природу. О функциональных нарушениях нейронов исследуемых структур мозга, вызываемых дексаметазоном, судили по изменениям эффективности глутаматергичской синаптической передачи в указанных образованиях мозга. Такой методический прием оправдан тем, что традиционные методы определения повреждения нейронов достаточно инертны и их результаты становятся доступными через сутки, в то время как используемый нами метод определения повреждения нейронов дает значимые результаты уже через 1 час (смотри материалы и методы).