₁

Типы наследования признаков у человека

Типы наследования:

1) Аутосомно-доминантный тип наследования.

Признаки:

- болеют в равной степени и мужчины, и женщины;

- больные встречаются в каждом поколении (наследование по вертикали);

- здоровые родители имеют здоровых детей;

- передача заболевания от больных родителей детям (вероятность наследования – 100 %, если один из родителей гомозиготен, 75 % - если оба родителя гетерозиготны, 50 % - если один родитель гетерозиготен).

Исключения из правила о проявлении аутосомно-доминантных заболеваний в каждом поколении составляют случаи новой мутации (спорадические случаи) или неполной пенетрантности (проявляемости гена). Спорадическим называется единственный случай наследственного доминантного заболевания в семье. Он может быть следствием мутации, вновь возникшей в зародышевых клетках одного из здоровых родителей. Пенетрантность – это частота проявления гена среди носителей данного гена. Она представляет собой отношение особей, имеющих данных признак, к особям, имеющим данный ген, выраженное в процентах. Например, пенетрантность синдрома Марфана – 30 %. В случае неполной пенетрантности в родословной с аутосомно-доминантным типом наследования появятся случаи пропуска или «проскока» поколения, то есть индивид будет иметь пораженного предка и пораженного потомка, а сам будет здоров.

Собирая анамнез и анализируя родословную, нельзя забывать о другом свойстве гена – его различной экспрессивности. Экспрессивность – степень выраженности гена. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая форма заболевания, часто с летальным исходом; при низкой экспрессивности создается впечатление, что человек здоров. Слабовыраженные клинические формы болезни можно легко пропустить. В этом случае родословная теряет свой «классический» вид, появляются пропуски поколений. Поэтому очень важно лично обследование членов семьи.

2) Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Признаки:

- больные дети рождаются у здоровых родителей;

- болеют в равной степени и мужчины, и женщины;

- проявление признака наблюдается в горизонтальной части родословной, то есть больные встречаются в пределах потомства одной родительской пары;

- наблюдается увеличение частоты больных детей в родственных браках;

- вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а другой болен) и 100 % (если оба родителя больные).

3) Х – сцепленный рецессивный тип наследования.

Признаки:

- болеют преимущественно мужчины;

- больной ребенок рождается у фенотипически здоровых родителей (мать является гетерозиготной носительницей патологического гена);

- больные появляются не в каждом поколении;

- заболевание не передается от отца к сыну, но все дочери больных мужчин становятся носительницами;

- проявление признака наблюдается преимущественно в горизонтальной части родословной;

- случаи заболевания женщин возможны, если их отец болен, а мать является носительницей.

4) Х – сцепленный доминантный тип наследования.

Признаки:

- болеют и мужчины, и женщины, но больных женщин в два раза больше;

- больные встречаются во всех поколениях;

- больной мужчина передает заболевание всем дочерям, а все сыновья здоровы;

- больные женщины передает заболевание 50 % своих детей независимо от пола;

- у здоровых родителей все дети здоровы.

5) Y – сцепленное (голандрическое) наследование.

Признаки:

- болеют только мужчины;

- у больного отца больны все сыновья, а все дочери здоровы;

- больные встречаются во всех поколениях.

6) Митохондриальная (цитоплазматическая) наследственность.

Признаки:

- заболевание передается только от матери всем детям независимо от пола;

- больные отцы не передают заболевания своим детям.

₂

Человек как объект генетических исследований

     Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем, как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.

     Для людей невозможно планировать искусственные браки. Еще в 1923 г. Н. К. Кольцов (1923) отмечал, что «...мы не можем ставить опыты, мы не можем заставить Нежданову выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы посмотреть, какие у них будут дети». Однако эта трудность преодолима, благодаря прицельной выборке из большого числа брачных пар, соответствующих целям данного генетического исследования.

     Большое число хромосом (46) в значительной мере затрудняет возможности генетического анализа человека. Разработка новейших методов работы с ДНК (метод гибридизации соматических клеток и некоторые другие) устраняют эту трудность.

     Из-за небольшого числа потомков (во второй половине XX в. в большинстве семей рождалось по 2-3 ребенка) невозможен анализ расщепления в потомстве одной семьи. Однако в больших популяциях можно выбрать семьи с интересующими исследователя признаками. Кроме того, в некоторых семьях определенные признаки прослеживались на протяжении многих поколений, и в таких случаях возможен генетический анализ. Еще одна трудность связана с длительностью смены поколений у человека. Одно поколение занимает в среднем 30 лет, и, следовательно, генетик не может наблюдать более одного-двух поколений.

     Для человека характерен генотипический и фенотипический полиморфизм. Проявления многих признаков и болезней в значительной степени зависят от условий внешней среды. Следует отметить, что понятие «среда» для человека более широкое, чем для растений и животных. Наряду с питанием, климатом и другими абиотическими и биотическими факторами для человека средой являются и социальные факторы, которые трудно изменяются по желанию исследователя. Вместе с тем, человека как генетический объект широко изучают врачи всех специальностей, что нередко помогает установить различные наследственные отклонения.

     Итак, генетика человека имеет ряд особенностей:

     а) на людях запрещены экспериментальные браки;

     б) рождается малое количество потомков;

     в) наблюдается позднее половое созревание и большая продолжительность смены поколений (25—30 лет);

     г) у человека сложный кариотип (много хромосом и групп сцеплений);

     д) невозможность создания одинаковых условий жизни исследуемых.

     Несмотря на перечисленные трудности, генетика человека изучена сегодня лучше, чем генетика многих других организмов.

     В настоящее время интерес и внимание к изучению генетики человека активно возрастают. Так, глобальная международная программа «Геном человека» имеет своей задачей изучение генома человека на молекулярном уровне. Для ее решения используются все новейшие современные методы генетики и медицины.

₃

Методы изучения генетики человека

I Генеалогический метод

А) Правила графического изображения родословной:

• составление родословной начинается с пробанда;

• братья и сестры располагаются в порядке рождения слева направо (от старших к младшим);

• все члены родословной, относящиеся к одному поколению, располагаются строго в один ряд;

• поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз слева от родословной;

• потомки одного поколения нумеруются арабскими цифрами слева направо последовательно (каждый член родословной имеет свой шифр, например, I - 2, II – 3 и т.д.);

• супруги родственников пробанда могут не изображаться в родословной, если они здоровы.

• необходимо указывать возраст членов семьи, так как некоторые заболевания проявляются в разные периоды жизни.

Графическое изображение родословной сопровождается «легендой», в которой записывают данные о состоянии здоровья родственников, причину и возраст смерти, описание методов диагностики заболевания, а также указывается дата составления родословной.

Генеалогический анализ родословной

Первая задача анализа – установление наследственного характера заболевания (признака). Затем устанавливают тип наследования.

II Цитогенетический метод

Метод применяют для

- изучения нормального кариотипа человека;

- диагностики хромосомных болезней;

- изучения мутантного действия различных веществ при хромосомных и геномных мутациях;

- составления генетических карт хромосом.

Основными показателями для цитогенетического исследования являются:

• нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин неясного генеза;

• многократные спонтанные аборты и мертворождения;

• множественные врожденные пороки развития у ребенка;

• подозрение на хромосомную болезнь;

• пренатальная диагностика в связи с наличием транслокации у родителей при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью (транслокация - перенос части одной хромосомы на другую негомологичную хромосому).

Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследовании хромосом. Материалом для цитогенетического исследования могут быть: клетки периферической крови (лимфоциты), фибробласты кожи; клетки амниотической жидкости, эмбриональных тканей, хориона, костного мозга и др.

III Биохимические методы позволяют выявить изменения в обмене веществ для уточнения диагноза заболевания, установления гетерозиготного носительства.

Объектами биохимической диагностики могут быть моча, пот, плазма и сыворотка крови, эритроциты, лейкоциты, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты). Показаниями для применения биохимических методов у новорожденных являются такие симптомы, как судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах мочи и пота, остановка роста.

У детей биохимические методы используются во всех случаях при подозрении на наследственные болезни обмена веществ (задержка умственного и физического развития, потеря приобретенных функций, непереносимость отдельных пищевых продуктов, лекарственных препаратов и др.).

Биохимическая диагностика начинается с просеивающего подхода, в котором выделяют два уровня: первичный и уточняющий. Основная цель первичного уровня заключается в том, чтобы исключить здоровых индивидов и отобрать индивидов для последующего уточнения диагноза.

Имеются два вида программ первичной биохимической диагностики: массовые и селективные. Массовые просеивающие программы диагностики среди новорожденных определяют фенилкетонурию, муковисцедоз, галактоземию и др. Просеивающие программы массовой диагностики могут быть организованы не только для новорожденных, но и для выявления болезней, которые распространены в каких-либо популяциях или группах взрослого населения. Селективные диагностические программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена у пациентов, у которых подозреваются генные наследственные болезни.

IV Молекулярно-генетические методы позволяют осуществлять точную доклиническую (до развития симптомов заболевания) диагностику многих заболеваний, проводить пренатальную диагностику наследственных болезней. Молекулярно-генетическая диагностика может быть проведена на самых ранних этапах развития эмбриона и плода независимо от биохимических и клинических проявлений болезни. Молекулярно-генетические методы предназначены для выявления особенностей в структуре ДНК. В основе анализа ДНК лежат две ее характеристики как носителя генетической информации: 1) последовательность нуклеотидов в ДНК имеет индивидуальные особенности у каждого отдельного человека (кроме монозиготных близнецов и клонированных организмов); 2) у каждого человека во всех соматических клетках структура ДНК одинакова. Для получения образцов ДНК чаще всего используют лейкоциты периферической крови и клетки ворсин хориона.

Молекулярно-генетические методы используют при диагностике наследственных болезней (гемофилии, фенилкетонурии, гемоглобинопатиях, муковисцедозе и др.), в исследованиях для определения происхождения популяций людей, для определения отцовства, в практике судебной медицины, для генетического анализа клеток костного мозга при его трансплантации, определения мутаций, расшифровки генома человека.

V Близнецовый метод позволяет определить роль генотипа и среды в проявлении признака или заболевания.

А) Различают монозиготных (однояйцовых) и дизиготных (разнояйцовых) близнецов. Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки, разделившейся на ранних стадиях развития на изолированные эмбрионы. Дизиготные близнецы возникают при оплодотворении двух и более одновременно созревших яйцеклеток. Они имеют около 50 % общих генов, то есть подобны обычным братьям и сестрам, рожденным в разное время. Процент сходства близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия – дискордантностью. Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, то конкордантность у них выше, чем у дизиготных близнецов. Для оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют формулу Хольцингера: КМБ % - КДБ %

Н = ----------------------

100 % - КДБ % , где

Н – доля наследственности;

КМБ – конкордантность монозиготных близнецов;

КДБ – конкордантность дизиготных близнецов.

Если результат расчетов по формуле Хольцингера приближается к единице, то основная роль в развитии признака принадлежит наследственности, и наоборот – чем ближе результат к нулю, тем больше роль средовых факторов.

VI Метод дерматоглифики – это изучение папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. На этих участках кожи имеются крупные дермальные сосочки, а покрывающий их эпидермис образует гребни и борозды. Дерматоглифические узоры обладают высокой степенью индивидуальности и остаются неизменными в течение всей жизни. Поэтому их используют для определения зиготности близнецов, диагностики некоторых геномных и хромосомных мутаций (болезни Дауна, Патау и др.), идентификации личности в криминалистике, установления отцовства в судебной медицине.

VII Иммуногенетический метод позволяет поставить или уточнить диагноз при врожденных иммунодефицитных состояниях (синдром Брутока, Ди Джорджа, Луи-Бара и др), а также при подозрениях на антигенную несовместимость матери и плода по тем или иным системам групп крови (наиболее часто по системе АВ0 возникает конфликт при следующих сочетаниях матери и будущего ребенка: мать 0 (I) – ребенок А (II), мать 0 (I) – ребенок В (III); несовместимость по резус-фактору возникает в случае, когда резус-положительный плод развивается в матке резус-отрицательной матери).

VIII Метод моделирования.

Биологическое моделирование определенных наследственных болезней человека можно проводить на животных, имеющих сходные нарушения. Например, у собак встречается гемофилия, обусловленная рецессивным, сцепленным с полом геном; мышей – незаращение губы и неба, сходное с аналогичными аномалиями человека; кроликов – эпилепсия, хомяков и крыс – сахарный диабет, ахондроплазия, мышечная дистрофия и др. В основе метода моделирования лежит закон Н.И.Вавилова о гомологичных рядах наследственной изменчивости, согласно которому генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости.

Метод биологического моделирования применяется в основном для изучения мутагенного и тератогенного действия новых клинических препаратов перед их клиническими испытаниями и для решения вопросов генной инженерии.

IX Популяционно-статистический метод позволяет рассчитать в популяции частоту нормальных и патологических генов и генотипов: гетерозигот, гомозигот по доминантным и рецессивным аллелям, а также частоту нормальных и патологических фенотипов. Частота генотипов и фенотипов рассчитывается по формуле Харди-Вайнберга:

p² + 2pq + q² = (p + q) = 1, где

р – частота доминантного гена;

q - частота рецессивного гена;

р² – частота гомозигот по доминантному гену;

q² – частота гомозигот по рецессивному гену.

Наследственные заболевания распределены по разным регионам земного шара, среди разных рас и народностей неравномерно. Знания частоты заболевания в данном регионе способствуют правильной организации профилактических мероприятий.

Х Методы пренатальной диагностики представляют собой совокупность исследований, позволяющих обнаружить заболевание до рождения ребенка.

Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:

- наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

- возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет;

- наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;

- беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертворождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и хромосомной патологией;

- наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;

- гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при аутосомно-рецессивных заболеваниях;

- беременные из зоны повышенного радиационного фона.

В пренатальной диагностике используют неинвазивные и инвазивные методы.

К неинвазивным методам пренатальной диагностики относятся ультразвуковое исследование и биохимические методы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) плода является обязательным компонентом обследования беременных женщин. С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек. Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в динамике на ранних и более поздних сроках беременности.

Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстрадиола в сыворотке крови беременных. Эти методы являются просеивающими как предварительные для выявления врожденных пороков развития, многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы прерывания беременности, хромосомных заболеваний плода.

К инвазивным методам относятся амниоцептез, хорионбиопсия и кордоцентез, плацентоцентез и феноскопия.

Амниоцентез – это получение амниотической жидкости путем пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище. Амниоцентез имеет важное значение в диагностике наследственных заболеваний обмена веществ, хромосомной патологии и определении пола плода при гетерозиготном носительстве матери Х-сцепленного рецессивного гена. При проведении амниоцентеза возможны осложнения со стороны плода или матери (гибель плода, инфицирование полости матки).

Хорионбиопсия. Клетки ворсин хориона несут такую же генетическую информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими, биохимическими и молекулярно-генетическими методами используется для дородовой диагностики многих наследственных болезней. Недостатком данного метода является более высокая частота выкидышей после взятия ворсин хориона.

Кордоцентез – взятие крови из пупочной вены плода. Культивирование лейкоцитов позволяет провести цитогенетический анализ. По образцам крови возможна биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика наследственных болезней без культивирования.

Фетоскопия – метод визуального наблюдения плода в полости матки через эластический зонд, оснащенный оптической системой. Метод применяется для диагностики видимых врожденных пороков конечностей, лица, заболеваний кожи, нарушений развития половых органов.

Плацентоцентез – получение ворсин плаценты во втором триместре беременности.

₄