Общие и теоретические проблемы фармакологии

Взаимодействие лекарств с системами организма основано на об­разовании их связи с различными биосубстратами. Это первоначаль­ное взаимодействие определяет дальнейшие эффекты вплоть до наступ­ления лечебного действия. Понятно, что начальной стадией всей совокупности сложнейших процессов, протекающих в организме пос­ле введения лекарственного средства, является доставка его к месту действия, распределение его по органам и тканям, превращение в раз­личные вещества и комплексы, накопление лекарства и продуктов его трансформации в различных структурах организма и, наконец, его выведение.

Лишь после введения лекарственного средства в организм и созда­ния его оптимальной концентрации в органах и тканях можно ожидать эффективного ответа, зависящего от характера препарата, механизма его действия, способности его вызывать те или иные эффекты.

В настоящее время фармакологию, в соответствии с вышесказан­ным, подразделяют на два основных раздела —фармакокинетику и фармакодинамику.

1.фармакокинетику, ис­следующую основные проблемы, связанные с всасыванием, распреде­лением, депонированием, метаболизмом и выведением лекарств и

2. фармакодинамику, рассматривающую биологические эффекты введен­ного препарата и изучающую механизмы его биологического действия.

2. Строение клетки. Основные клеточные структуры.

3. Распределение лекарств. Биологические мембраны. Строение мембранных липидов.

После всасывания и абсорбции вещества попадают в кровь, кото­рая разносит их по органам и тканям, и в зависимости от их физико-химических свойств, типов преграждающих биологических барьеров и Др., они распространяются, как правило, весьма неравномерно, в тех или иных органах и тканях.

В этом отношении весьма важны связи, возникающие между ле­карственным средством и биосубстратами — нейтральные молекулы в наибольшей степени накапливаются в липидах, катионы — в рибо­нуклеиновых кислотах и гликопротеинах, обладающих кислотными свойствами, анионы — в альбумине — белке, содержащем 109 кати-онных и 120 анионных групп. Несмотря на преобладание анион-содержащих фрагментов, альбумин связывает именно анионы, вероятно из-за большей пространственной доступности своих катионных груп­пировок. Фактор избирательности распределения играет огромную роль для активности лекарственных средств. Например, тетрациклины пре­имущественно накапливаются в клетках бактерий, но не млекопитающих. Суть в том, что проницаемость цитоплазматических мембран бактерий для тетрациклинов выше, что вызывает ингибирование рибосомного синтеза белка у бактерий, приводящее к их гибели, при не слишком значительном токсическом эффекте на клетки хозяина. Дру­гой пример: большинство опухолевых клеток захватывает урацил много активнее, чем здоровые клетки — отсюда эффективное применение в качестве противоопухолевого средства 5-фторурацила.

Понятно, что распределение лекарств в организме критически за­висит от их способности проникать через биологические мембраны, от свойств этих мембран, их типов. К числу особенностей строения мем­бран относится то, что они состоят из фосфолипидного бислоя, части мембран могут быть покрыты белковым слоем, который иногда прони­зывает ее насквозь, образуя поры или каналы. Белки определяют и функциональные свойства мембран и отвечают за прием и трансфор­мацию химических сигналов гормонов, нейромедиаторов, факторов роста, и участвуют в транспорте ионов. Липиды мембран состоят из лецитина (фосфатидилхолина), триацилглицеринов (обычные жиры), жирных кислот и холестерина. Обычно наружная поверхность бислоя — это нейтральные липиды, в то время как на внутренней стороне со­средоточены отрицательно заряженные компоненты. Обязателен избы­ток ионов кальция, обеспечивающий стабилизацию мембран и функ­ционирование ионных каналов. Конечно, мембраны различных клеток различны. Так, мембраны животных клеток — это, в основном, фосфолипиды, кроме того, в жирах этих мембран имеется холестерин, в структуру жиров входит фрагмент арахидоновой кислоты .

Эргостерин

Необходимый компонент мембран грибов — эргостерин, а клеточ­ные мембраны бактерий содержат аминокислоты, и белковые фракции, к одной из которых присоединена ДНК одиночной бактериальной хро­мосомы. Содержат они, также, РНК, пермеазы и ферменты, синтези­рующие клеточную стенку.

Мембраны, через которые необходимо проникнуть веществу для проявления биологической активности, разделяются на несколько ти­пов. Наиболее простые мембраны, состоящие из липидов и белков — мембраны, перенос через которые осуществляется за счет простой диффузии. Очевидно, что в этом случае скорость переноса определяется различием концентраций вещества (или веществ) по обе стороны мем­браны и процесс может протекать только до выравнивания концентра­ций, т.е. до достижения равновесия. Для этих мембран характерно, что скорость проникновения вещества через мембрану зависит, как прави­ло, отлипофильности соединения и тем выше, чем более жирораство­римо переносимое через мембрану вещество (до определенного преде­ла — см. Ы.Б.З),

Для второго типа мембран характерно наличие специфической си­стемы, облегчающей перенос соединения через мембрану, т.е. способствующей диффузии. И в этом случае, равенство концентраций приводит к остановке процесса проникновения. В этом случае также отсутствует потребление энергии при транспорте. Однако, различие с первым типом мембран заключается в том, что возможен перенос, причем облегченный перенос, соединений, которые без переносчика проникнуть через мем­брану не могут. Например, диффузия молекулы холина (средство для лечения заболеваний печени) через мембраны первого типа практически невозможна из-за наличия тетраалкиламмониевой группы (целочислен­ный положительный заряд), но специфический переносчик быстро до­ставляет холин в эритроциты и другие клетки.

Понятно, что проницаемость этих мембран ограничивается, напри­мер, способностью переносчика к насыщению — в этом случае даже если имеются различия в концентрациях переносимого вещества по обе стороны мембраны, процесс заторможен.

Существенно, что ингибирование переноса зачастую может быть достигнуто при наличии структурно сходных с основным субстратом веществ. С другой стороны, очень важно, что переносчики обладают высокой химической специфичностью и в некоторых случаях способ­ны «узнавать» свой субстрат даже при наличии в среде структурных аналогов (даже стереоизомеров). Дополнительным примером (наряду

Еще один весьма важный вид мембран — мембраны, через которые возможен транспорт против градиента концентрации, так называемый активный транспорт, который требует потребления энергии, для кото­рого также свойственна способность переносчика к насыщению и ко­торый, как это свойственно для энергетически зависимых процессов, зависит от температуры. Примеров активного транспорта весьма мно­го, приведем некоторые из них: транспорт катионов калия и натрия в клетки млекопитающих (положительный заряд ионов натрия и калия препятствует возможности проникновения их через мембраны путем простой диффузии). По той же причине выведение почечными каналь­цами различных ионизированных веществ нуждается в активном транс­порте. Тем же способом бактерии захватывают неорганические ионы, сахара и аминокислоты. Накопление различных веществ некоторыми органеллами протекает также с участием мембран этого типа — это относится к накоплению в митохондриях ионов натрия, калия, каль­ция и магния против градиента концентрации и накопление йода щи­товидной железой. Следует указать, что для активного транспорта ис­пользуются различные ферменты, такие как, например, K*/Na+ АТФаза для переноса этих ионов во все клетки, или Ca?*/Mg2' АТФаза для пе­реноса кальция в мышечные клетки. Интересно, что регулирование проницаемости мембран эритроцитов для углекислого газа осуществ­ляет специальный ионообменный белок, а проницаемость мембран нервных и мышечных клеток изменяется при взаимодействии ацетил-холина с холинорецелтором.

Здесь уместно указать, что сушествуют и не совсем обычные, «не­прямые» способы проникновения веществ через клеточные мембраны.

В первую очередь, к ним относятся пиноцитоз и фагоцитоз (расшифровка терминов). При пиноцитозе мембрана образует «впячивания», которые далее преобразу­ются в пузырьки. Мембрана восстанавливается и эти пузырьки оказы­ваются вне клетки, если они образовывались на внутренней стороне мембраны или внутри клетки — если они возникли на внешней её поверхности. Таким образом, вещества находившиеся вне клетки по­падают внутрь и наоборот. Таким образом через мембрану проникают молекулы, которые по своим размерам слишком велики для диффузии. Сходство с пиноцитозом имеет и фагоцитоз — это проникновение еще более крупных молекул. Ферменты и гормоны как бы выдавливаются из клеток в виде пузырьков, окруженных лиПидными мембранами. Это, например, способ, который используется организмом для «выдавлива­ния» гидролитических ферментов поджелудочой железы в виде, так называемых, зимогеновых гранул, Таково же происхождение пузырь­ков, в которых медиатор центральной нервной системы — ацетилхолин — высвобождается из нервных окончаний и гранул, в виде которых другой медиатор — норадреналин выделяется из мозгового вещества надпочечников.

Весьма интересен процесс активного транспорта аминокислот из мочи в почечные канальцы — здесь участие в процессе принимает фермент — глутамилтрансфераза, который катализирует образование из аминокислот и глутатиона γ-глутамилпроизводных, уже способных (в отличие от аминокислот, находящихся в цвиттерионной форме) проникать в клетку, Далее — гидролитическое расщепление и регене­рация исходных молекул.

Наконец, укажем еще и на мембраны четвертого типа имеющие те же свойства, что и мембраны первого типа, но отличающиеся опреде­ленным размером пор — здесь примером являются почечные клубоч­ки, пропускающие любые молекулы, размеры которых (~3 нм) мень­ше, чем молекулы альбумина.

Итак, перенос через липопротеидные мембраны осуществляется различными способами. Очевидно, что для простых мембран, для про­никновения через которые не требуется потребления энергии, диффу­зия крайне затруднительна для' ионов — и потому, что мембрана имеет заряд, вследствие чего разноименные ионы «прилипают» к ней, а од­ноименные ионы отталкиваются от нее, и потому, что ионы в организ­ме гидратированы, что многократно увеличивает их размеры.

Особо следует сказать о проникновении лекарств (и вообше ксено­биотиков) в мозг, Диффузия в мозг затруднена сильнее, чем в любые другие ткани организма. Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), защищающий мозг от посторонних веществ имеет наиболее плотное пере­крывание клеток и, будучи «проходим» для многих липофилъных со­единений, совершенно непроницаем для ионов. Однако, это — в нор­ме. При воспалительных процессах картина меняется и многие вещества уже могут проходить ГЭБ. После преодоления ГЭБ вещество должно еще проникнуть через мембраны внутри мозга и распределиться по его отделам. Такие высоколипофильные соединения, как аминазин, тио-пентал, ДДТ даже после перорального введения обнаруживаются в се­ром веществе, а через некоторое время накапливаются в белом веще­стве головного мозга.

4. Перенос веществ через мембрану. Диффузия, облегченная диффузия. Активный транспорт. Пиноцитоз, фагоцитоз.

5. Связь физико-химических свойств биологически активных веществ с их фармакологической активностью.

6. Лекарство. Современные требования к лекарственным веществам.

7. Стратегии создания новых синтетических лекарственных веществ. Принцип машинного скрининга, принцип химического модифицирования структуры, принцип введения фармакофорной группы, принцип молекулярного моделирования, стратегия пролекрств, концепция антиметаболитов. Методология комбинаторной химии.

8. Связь «структура-биологическая активность». Фармакофор. Примеры фармакофоров.

9. Принципиальная схема разработки нового лекарственного вещества.

10. Классификация лекарственных средств. Классификация лекарственных средств по М.Д. Машковскому.

11. Пути введения лекарственных средств в организм. Энтеральные, парэнтеральные способы введения лекарств в организм. Примеры.

    Фармакокинетика .Всасывание.

Очевидно, что для того, чтобы лекарство могло начать действовать, оно должно тем или иным путем быть введено в организм. Пути введения разделяют на:

- энтеральные (оральное (через рот), сублингвальное (под язык) и ректальное (через прямую кишку)

- парэнтеральные(подкожный, внутримышечный и внутривенный).

Энтеральные — это способы, при которых лекарствен­ный препарат, прежде чем попасть в общин кровоток, поступает в желудочно-кишечный тракт и парэнтеральные — всасывание, минуя желудочно-кишечный тракт.

К энтеральным способам введения относятся оральное (через рот), сублингвальное (под язык) и ректальное (через прямую кишку).

Лекарства, всасывание которых произошло в ротовой полости и прямой кишке, в значительной степени поступают в общий кровоток, пройдя через примыкающие капиллярные сети, и не подвергаются действию многих ферментов, например ферментов печени. Например, нитроглицерин, быстро и полно всасывается в ротовой полости (сублингвальное введение) и его действие существенно сильнее в этом случае, чем при приеме внутрь. В случае оральных препаратов всасывание происходит (за счет простои диффузии), как правило, в тонкой кишке, реже — в желудке. Два активных (биохимически) барьера находятся на пути таких лекарств в общий кровоток. Это кишечник и печень, где активно действуют соляная кислота (в желудке), гидроли­тические (пищеварительные) ферменты и микросомальные ферменты печени и где большинство лекарств, в той, или иной мере подвергаются метаболизму. Основные пути всасывания — пассивная диффузия (для липофильных веществ), транспорт с участием переносчиков, включая активный транспорт, пиноцитоз и фагоцитоз (см. 1-1.Б.2). Поскольку системное действие вещества развивается только после его поступле­ния в общий кровоток, необходима характеристика, которая бы определяла в какой степени такое поступление реализуется. Такой количественной характеристикой яаляется биодоступность, характеризующая количество неизменного вещества, достигшее плазмы крови, относи­тельно исходной дозы лекарственного средства. Другими словами, био­доступность — это оценка потерь препарата при преодолении различ­ных барьеров, ферментативной деградации и депонировании (см. 1-1.В). Для получения информации о биодоступности измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость изменения концентрации вещества в плазме крови от времени. По этой же кривой определяют время до­стижения максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Парэнтеральные пути введения — подкожный, внутримышечный и внутривенный. Наиболее быстрый эффект достигается при внутривенном введении, медленнее эффект развивается при введении под кожу и в мышцу.

Биодоступность при внутривенном введении принимают за 100%. В некоторых случаях, при необходимости, вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер (см. 1-1.В) вводят под оболочки мозга, в настоящее время все большее распространение получают трансдермальные (действующие при нанесении на кожу) лекарственные формы, которые обеспечивают медленное и постоянное вса­сывание и, соответственно, возможность поддерживать стационарную концентрацию в плазме крови. Например, в наше время применяется трансдермальная форма нитроглицерина — препараты, наносимые на кожу оказывают резорбтивное действие — так называется действие вещества после его всасывания, поступления в общий кровоток и за­тем в ткани. Как видно из вышеизложенного, для воздействия на орга­низм лекарство должно преодолеть целый ряд биологических мембран и скорость и эффективность всасывания, равно как и распределение лекарств по органам и тканям, находятся в зависимости от тех физико-химических свойств соединений, которые определяют их способность проникать через мембраны, от свойств самих мембран, защищающих те или иные клетки организма и от свойств целого ряда систем, обес­печивающих (или предотвращающих) такое проникновение.