Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 14 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ - 14.3 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - 14.3.6 Симпатомиметики

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Симпатомиметики

Первым препаратом из группы симпатомиметиков, который был получен в результате синтеза и нашел применение в клинике, оказался изопропилнорадреналин (изопреналин,изадрин). Однако следует отметить, что и адреналин, и изопреналин в ближайшие 10-20 минут после введения под действием фермента катехол-о-метилтрансфераза метаболизируются в соединения не только без симпатомиметической активности, а напротив, обладающих эффектом b2-адреноблокаторов. В то же время в литературе известен тот факт, что параллельно с нарастанием тяжести клинических проявлений активность данного фермента повышается. Все это диктовало поиск новых лекарственных средств, не подверженных биотрансформации, с участием катехол-о-метилтрансферазы.

Классификация симпатомиметиков

В основу данной классификации положено сродство препаратов к a- и b-адренорецепторам.

К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на a- и b-адренорецепторы. К этой группе относятся адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин – с образованием метаболита с b-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в клинике используются редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилаксические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанной с преобладанием отека слизистой бронхов (так называемый синдром “запирания” или закрытого объема).

Среди агонистов b1- и b2-адренорецепторов выделяют селективные и неселективные симпатомиметики.

К неселективным симпатомиметикам относятся препараты, стимулирующие и b1- и b2-адренорецепторы. Препараты этой группы сразу нашли широкое применение, что, по-видимому, связано с быстрым и ощутимым облегчением, с одной стороны, и удобством использования ингаляционных форм, с другой. Именно поэтому в начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности астматиков от осложнений медикаментозной терапии. Это послужило поводом для снижения суточной дозы препаратов, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и переходу к использованию селективных бета-агонистов.

К группе неселективных симпатомиметиков относятся изопреналин гидрохлорид (новодрин,изадрин, изупрел), орципреналин сульфат (алупент, астмопент), гексапеналин (ипрадол).

Изопреналин может назначаться внутрь, сублингвально, парентерально и ингаляционно. При ингаляционном введении препарат быстро метаболизируется либо в самой легочной ткани, либо в меньшей степени в кишечной стенке и печени с образованием метоксиизопреналина, метаболита с b-блокирующей активностью, способного самостоятельно вызвать бронхоспазм. Выраженный пресистемный метаболизм резко снижает биодоступность препарата при пероральном применении и делает в этом случае оправданным сублингвальное его использование.

Максимальный эффект изопреналина при ингаляционном введении наступает уже через 1-3 мин, однако длится не более 1-1,5 ч. Ингаляционно препарат может использоваться при помощи небулайзера при разведении 1:200 или дозируемого ингалятора с дозой от 0,04 до 0,125 мг в одной дозе.

Клиническое применение :

	сублингвальные таблетки (10-20 мг);
	пролонгированные формы с постепенным высвобождением (савентрин), содержащие 30 мг изопреналина, чаще используются при лечении блокады и других нарушений ритма в суточной дозе от 180 до 840 мг;
	внутривенная форма изопреналина также используется чаще при нарушениях ритма, блокадах и кардиогенном шоке в дозе 2 мг капельно при разведении в 400-500 мл физиологического раствора;
	ингаляционно в форме дозированного ингалятора-медихалера по 0.04 мг в одном вдохе.

Орципреналин (алупент, астмопент) также относится к неселективным b2-агонистам, но его активность в 10-40 раз меньше, чем изопреналина. Эффект препарата развивается более постепенно с выходом на плато к 20-й минуте после назначения с последующим снижением через 2 ч. Препарат не образует метаболиты с b-агонистической активностью, имеет более продолжительный период полувыведения – до 4-6 ч и значительно лучше всасывается при пероральном применении.

К селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол(беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы – сальбутамол SR (вольмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол, препараты, избирательно воздействующие на b2-адренорецепторы.

Селективные b-агонисты благодаря отсутствию выраженной стимуляции b1 класса адренорецепторов практически не вызывают столь серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе тахикардию, нарушение ритма, гипертензию, а также тремор, головную боль и другие, развитие которых связано со стимуляцией a- и b1-адренорецепторов, и чаще возникают при использовании высоких доз неселективных препаратов (табл. 14.2).

Основной недостаток большинства b-агонистов – короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая частого их применения в течение суток, низкая концентрация препарата в крови в ночное время.

Сальбутамол относится, по-видимому, к одним из самых безопасных симпатомиметических бронходилататоров. Препарат проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность, в то время как его воздействие на частоту сердечных сокращений в 7-10 раз меньше изопреналина и практически не отличается от эффекта плацебо.

Препарат может назначаться внутрь, парентерально и ингаляционно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается и частично метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени с образованием соединений с минимальной адренергической активностью. В плазме препарат определяется в свободной форме и в виде метаболитов.

Уже после 30 мин после перорального приема препарат определяется в плазме, достигая максимального уровня через 2 ч. При ректальном применении, наиболее часто используемом у детей, препарат достигает пикового уровня концентрации несколько быстрее и составляет в среднем 1 ч. Элиминируется через почки.

При ингаляционном введении только 10-20 % введенной дозы достигает дистальных бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы в отличие от адреналина и изопреналина, т.е. в легких не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью.

Большая часть назначаемого ингаляционно препарата оседает в верхних отделах дыхательных путей, постепенно проглатывается и определяет развитие нежелательных системных эффектов. Последующие ингаляции и уровень концентрации препарата в плазме не соответствует ранее полученной кривой зависимости эффекта от дозы. Это связано с тем, что концентрация в крови в этом случае определяется абсорбцией энтеральной фракции препарата, проглатываемого в результате предыдущего его введения.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола к первой минуте не столь выражен, как уизопреналина, развивается несколько медленнее и наступает через 4-5 мин. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума к 40-60-й минуте и по значению не уступает изопреналину.

Период полувыведения препарата – 3-4 ч, хотя продолжительность его действия оказывается больше времени его циркуляции в крови и составляет 4-5 ч.

Способ применения:

	внутрь: по 8-16 мг в сутки;
	парентерально: внутримышечно – 500 мкг с интервалом 4 ч или внутривенно болюсом 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин;
	ингаляционно: с помощью дозируемого ингалятора (100 мкг в одном вдохе) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки, с помощью небулайзера -по 5 мг сальбутамола в физиологическом растворе по 5-15 минут не чаще 4 раз в сутки; с помощью спинхайлера в порошкообразной форме по 400 мкг также не более 4 раз в сутки (Rotohaler).

Порошкообразная форма имеет ряд преимуществ перед аэрозольной. Это связано с тем, что около 15% больных не могут скоординировать акт вдоха препарата и его введение, тогда как использование спинхайлера этого не требует. С другой стороны, применение спинхайлера позволяет добиться более “дистального” распределения препарата по бронхиальному дереву, т.е. увеличить его “биодоступность” к бронхам малого калибра.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию и тремор рук – до 30% (в случае внутримышечного введения намного чаще), несколько реже повышение уровня свободных жирных кислот и калия плазмы, секреции инсулина, как результат стимуляции бета-адренорецепторов поджелудочной железы.

Недостаточная эффективность терапии сальбутамолом, короткий период полувыведения, широкая распространенность ночных приступов у больных бронхиальной астмой (до 75%) привели к созданию новой пролонгированной формы сальбутамола, основанной на эффекте осмотического насоса. Контролируемый выход действующего начала (сальбутамола) из таких таблеток происходит с постоянной скоростью и обеспечивает создание постоянных терапевтических концентраций в плазме крови на протяжении суток при двухразовом приеме препарата. Такая таблетированная форма получила названиесальбутамол SR.

Вольмакс, производства фирмы “Глаксо”, Англия, относится к пролонгированным препаратам сальбутамола SR с осмотически управляемым механизмом высвобождения лекарственного вещества, которое обеспечивает его подачу одинаковыми дозами в течении не менее 9 ч. Это обеспечивает уменьшение кратности приема до 2 раз в сутки и улучшение переносимости. При этом эффективность такой формы оказалась выше по сравнению с четырехкратным приемом стандартной дозы обычного сальбутамола. Как правило, препарат назначают по 1 таблетке (8 мг) 2 раза в сутки.

Работы по созданию аналогичного препарата в нашей стране привели к появлению нового пролонгированного бета 2-агониста-сальтоса. В основе этого препарата лежит производное сальбутамола-савентол в осмогенной лекарственной форме. В отличие отсальбутамола в состав молекулы савентола входит остаток органической кислоты, обеспечивающей прочность структуры и особые физико-химические свойства. Савентол имеет pH, близкий к нейтральному, что исключает побочные эффекты, связанные с метаболическим ацидозом. Сальтос, одна таблетка которого содержит 6 мг савентола, представляет собой лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полунепроницаемой полимерной оболочкой с калиброванным отверстием. Вода через оболочку проникает в ядро и растворяет его содержимое. Под действием осмотического давления насыщенный раствор выбрасывается наружу через калиброванное отверстие со скоростью, сохраняющейся постоянно до полного выхода осмотически активного компонента. Савентол из этой лекарственной формы начинает высвобождаться сразу при попадании в желудочно-кишечный тракт.

Препарат назначают по 1 таблетке 2 раза в день для постоянной терапии и по 1 таблетке на ночь для профилактики ночных приступов удушья.

Фенотерол (беротек) – селективный бета 2-агонист, имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, что представляется определенным преимуществом данного препарата.

Фенотерол быстро абсорбируется после перорального и ингаляционного введения. Около 60% от введенной внутрь дозы всасывается и обеспечивает достижение максимальной концентрации через 2 ч после приема. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой дыхательного тракта, другой – подобен пероральному назначению и зависит от количества проглатываемого препарата, т.е. связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол также не метаболизируется с участием фермента катехол-о-метилтрансфераза, имеет сходную ссальбутамолом кинетику.

Фенотерол быстро элиминируется, и уже через 24 ч 60% от введенной внутривенно дозы и 35 % от пероральной экскретируется с мочой. При ингаляционном пути введения за первые сутки выводится только 12%. В плазме в большей степени определяются коньюгированные метаболиты и небольшое количество неизмененного препарата – менее 2% в случае приема препарата внутрь. Именно благодаря высокой степени экскреции препарат не кумулирует и практически не проникает через плаценту и не накапливается в молоке матери.

Побочные эффекты препарата не отличаются от других симпатомиметиков, однако встречаются несколько чаще. Это, возможно, связано с тем, что препарат чаще назначают в форме дозируемых ингаляций в дозе 200-400 мкг (1-2 вдоха) 2-3 раза в день. На сегодняшний день существует уменьшенная до 100 мкг дозировка, что позволяет несколько уменьшить частоту побочных реакций.

Тербуталин (бриканил), как и другие селективные бета-агонисты, устойчив к действию катехол-о-метилтрансферазы и моноаминоксидазы, что позволяет использовать его внутрь, парентерально и ингаляционно. По сравнению с изопреналином тербуталин в 2 раза активнее по воздействию на тонус бронхиального дерева, и в 4 раза слабее по действию на частоту сердечных сокращений. По сравнению тербуталина с сальбутамолом оба препарата в дозах соответственно 250 мкг и 100 мкг оказывают подобный эффект до 90-й минуты после введения, однако впоследствии эффект сальбутамола быстро снижается, в то время как действие тербуталина сохраняется до 4-4,5 ч.

Период полувыведения тербуталина составляет 3-4 ч. Рекомендуемая пероральная доза 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки или ингаляционно при помощи дозируемого ингалятора по 1-2 вдоха (0,25-0,5 мг) каждые 6 ч.

Фирма АСТРА (Швеция) выпускает порошкообразный ингалятор в виде турбохалера, использование которого осуществляется вдохом самого больного. При этом исчезает необходимость в строгой координации вдоха с ингаляцией самого препарата. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера турбулентный поток воздуха захватывает порошок активного вещества и способствует лучшему проникновению его в мелкие бронхи.

Побочные эффекты препарата не отличаются от других селективных симпатомиметиков.

В отличие от традиционных адреномиметиков эффект пролонгированных препаратов наступает несколько позже. В связи с чем эти препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Некоторые исследователи считают, что постоянное применение таких препаратов длительное время может ухудшить прогноз в течении самого заболевания, другие опасаются более скорого развития тахифилаксии, однако это не однозначно и требует дальнейшего изучения.

Формотерол относится к новым b2-симпатомиметикам пролонгированного действия с продолжительностью бронходилатирующего эффекта до 8-10 и более 12 ч у некоторых пациентов. Благодаря наличию в его структуре пиридинового ядра препарат оказывает продолжительный эффект не только при пероральном назначении, но и при ингаляционном введении. В результате сравнительного изучения было показано, чтоформотерол в течение 12 ч после приема проявляет, по крайней мере, не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия. Однако уже через 3-4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом, эффект которого к этому времени практически не отличается от плацебо.

Препарат абсорбируется в среднем на 60%, связь с белками до 65%, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется формотерол с мочой и калом до 94% от введенной дозы, в основном, в виде метаболитов, количество неизмененного формотерола не превышает 7-14%. Кумуляции препарата не отмечено.

Следует отметить, что пролонгированный эффект препарата почти полностью сохраняется и при ингаляционном применении, что выгодно отличает его от других пролонгированных симпатомиметиков.

Препарат назначается ингаляционно в дозе 12-24 мкг 2 раза в сутки или в таблетированной форме по 20, 40 и 80 мкг.

Сальметерол также относится к новым пролонгированным b2-агонистам с продолжительностью действия в течение 12 ч, что подразумевает двукратное применение препарата.

Благодаря своей оригинальной структуре молекула сальметерола быстро связывается с неполярными участками мембраны клетки либо с самим b-адренорецептором. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает сальбутамол и другие b-агонисты. В результате препарат быстро проникает в мембрану клетки и далее медленно перемещается вдоль фосфолипидных слоев самого рецептора. Предполагается, что молекула сальметерола преобразуется таким образом, что ее активная часть связывается с тем же участком рецептора, с которым возможно взаимодействие сальбутамола иадреналина. Другая часть молекулы сальметерола, длинная гибкая цепочка проникает глубоко в гидрофобную область мембраны клетки. Возможно, этим можно объяснить отличия сальметерола от других b-агонистов. Связь сальбутамола с рецептором носит конкурентный характер и поэтому быстро подвергается диссоциации, в то время каксальметерол является скорее неконкурентным агонистом, и на сегодняшний день практически не существует данных о его диссоциации. В связи с этим сальбутамол является препаратом с относительно коротким действием, в то время как эффект сальметерола поддерживается в течение длительного времени. Этот эффект оказывается обратимым в присутствии бета-антагониста пропранолола, что указывает все-таки на некоторый конкурентный механизм взаимодействия сальметерола. Таким образом, активная часть молекулы сальметерола обеспечивает рецепторную фармакологию препарата, в то время как длинная боковая цепочка определяет его фармакокинетические свойства.

Именно благодаря уникальному механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата без риска развития десенситизации и тахифилаксии.

Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы элиминируется в течение 72 ч. Полностью препарат элиминируется в течение 168 ч через почки (23%) и через желудочно-кишечный тракт. (57%).

Высокая b2-селективность сальметерола обеспечивает минимальный риск развития побочных эффектов, особенно на сердце. При использовании радиолигандного метода исследования было показано, что сальметерол по воздействию на b2-рецепторы оказался сильнее изопреналина и значительно сильнее сальбутамола и фенотерола. Кроме того, по сравнению с другими симпатомиметиками, такими как фенотерол и формотерол,сальметерол и сальбутамол проявляют свойства высокоспецифичных b2-агонистов. Результаты исследования афинности некоторых симпатомиметиков на b1- и b2- адренорецепторы, проводимые с помощью радиолигандного анализа, представлены в табл. 14.3. Как видно из приведенного сравнительного исследования, эффект сальметерола на b1-адренорецепторы значительно слабее других препаратов.

Сальметерол у больных бронхиальной астмой позволяет предупреждать повышенную чувствительность к гистамину и метахолину.

Следует отметить, что сальметерол, так же как формотерол, позволяет сдерживать ранние или поздние аллергические реакции. Однако анализ клеток крови и бронхиального секрета показал, что степень функциональной активности клеток, определяющих развитие процессов воспаления, на фоне терапии симпатомиметиками не уменьшается.

Наиболее часто препарат назначается в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, что оказывается оптимальным для больных бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. В случае заболевания более тяжелого течения необходимо использование препарата в дозе до 100 мкг, часто в комбинации с ингаляционными и оральными глюкокортикоидами, хромогликатом.

Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению ссальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки и оказался даже более эффективным, чемсальбутамол в дозе 400 мкг в сутки. Обострение бронхиальной астмы при лечениисальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола.

В другом исследовании сравнивали эффективность сальметерола и пролонгированной формы тербуталина с постепенным высвобождением. Было показано, что сальметерол оказался более эффективным в плане уменьшения ночных приступов, повышения ОФВ1 и уменьшения его колебаний, а также в связи с меньшим числом побочных эффектов (16% против 29% на фоне терапии тербуталином). С другой стороны, сальметерол в дозе 50 мкг 2 раза в сутки оказался более эффективным, чем пролонгированные теофиллины в плане контроля симптомов бронхиальной астмы.

Частота побочных эффектов препарата (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1,5-3% при назначаемой дозе 50 мкг и поднимается до 7-8% при дозе 100 мкг.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL