Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
адрено.doc
Скачиваний:
2
Добавлен:
09.07.2019
Размер:
276.99 Кб
Скачать

Beta-adrenergic receptors (AR): role in modulating the host immune answer

Бета-адренорецепторы ( АР): роль в модулировании иммунного ответа

Jim Wong, MD, Ashwin Murthy, and Marissa Patterson From the Department of Anesthesia, Stanford University, Stanford, California

Все больше появляется доказательств связи между автономной нервной системой и иммунной системой. В данном обзоре представлены данные о нынешнем понимании процесса регулирования и модулирования дифференцировки и функции клеток иммунного ответа организма «хозяина» симпатической нервной системой. Также будет представлена информация о связи симпатической нервной системы и ревматизма, и других воспалительных заболеваний.

Роль иммунного ответа в организме «хозяина» является двояким процессом. Основой функцией является определение и уничтожение чужеродного антигена. С другой стороны данная система должна узнавать свои белки. В данный момент известно, что иммунный ответ регулируется, как минимум, двумя нейрогормональными системами:

  • Гипоталамус гипофиз  надпочечники

  • Автономная нервная система1, 2

Автономная нервная система состоит из симпатической и парасимпатической нервных систем. Классически, симпатическая нервная система (СНС) отвечает за работу сердечнососудистой системы (ССС). Она управляет «борьбой» и «полетом». Повышения ЧСС, сократимости сердечной мышцы и изменения вазомоторного тонуса происходит вследствие взаимодействия нейротрансмиттера норэпинефрина с адренорецепторами, среди которых выделяют два основных подкласса ( и ). Существует два типа АР (1 и 2) и три типа АР (1АР,2 АР, 3 АР). В данном обзоре будет обращено внимание на роль 2 АР в дифференцировке и функции клеток, отвечающих за иммунный ответ. Авторы обращают внимание на то, что большинство исследований проводятся in vitro , что, однако, может быть полезным при изучении потенциальных механизмов.

Анатомия

Первичные лимфоидные органы представлены тимусом и костным мозгом. Вторичные лимфоидные органы представлены лимфатическими узлами, селезенкой и лимфоидной тканью кишечника ( GALT ). Различные исследования показали наличие симпатической иннервации не только в васкуляризации лимфоидных органов, но и в их паренхиме. 3-7

Хотя обсуждение пойдет вокруг эффектов адренергической стимуляции иммунных клеток и органов, необходимо отметить, что иммунный ответ может изменять системный и местный адренергический выход. Например, интрацеребровентрикулярное введение цитокинов Ил-1, Ил-6 и TNF -  может центрально активировать СНС, также как и привести к повышению метаболизма норэпинефрина. Периферическое введение интерферона- или Ил-1 вызывает продолжительное повышение симпатической активности селезеночного нерва.13 Роль этой петли обратной связи может быть регулирующей, влияя на специфическую форму иммунного ответа.

Врожденный и приобретенный иммунитет

Иммунный ответ состоит из двух частей: врожденной и приобретенной (см. рисунок 1). Врожденный иммунный ответ посредством toll - like рецепторов (TLR) распознает различные микробные компоненты. В определении антигена данный вид является неспецифичным. Он не обладает функцией памяти. Основными компонентами врожденного иммунного ответа являются: макрофаги/моноциты, дендритные клетки, натуральные киллеры и нейтрофилы.

Рисунок 1. Иммунный ответ состоит из двух частей: врожденной и приобретенной. Наблюдается четкая зависимость друг от друга. Антиген- презентирующие клетки (дендритные клетки) играю важную роль в дифференцировке Т лимфоцитов.

Основной функцией врожденного иммунитета, осуществляемой Т и В лимфоцитами, является иммунный ответ и специфичность. Память дает возможность иммунной системе действовать быстрее при повторном появлении антигена. Специфичность позволяет разделять «свои» и «чужие» антигены.14 Т лимфоциты делятся на две основные группы клеток: CD 8+ цитотоксичные Т клетки и CD4+ Т хелперы. Выделяют два различных подкласса CD 4+ Т хелперов: тип 1 и тип 2 (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Дифференцировка Т клеток (цветной вариант доступен online ).

Хотя полезно различать врожденный и приобретенный иммунитет, существуют четкие связи между различными типами клеток. Например, как будет показано ниже, дифференцировка Т лимфоцитов и развитие специфичности зависит от представления антигенов клетками врожденного иммунитета.

Т лимфоциты и 2 ар

Все подклассы Т лимфоцитов, за исключением Т хелперов 2 типа, обладают 2 АР15 (см. рисунок 2). Важной функцией CD4+ Т лимфоцитов является возможность пролиферировать в месте презентации гена. При представлении с антигеном посредством комплекса MHC 2 класса, активированным Т лимфоцитам необходимо пролиферировать и выработать антиген специфичную популяцию Т клеток. Стимуляция 2 АР играет роль в пролиферации CD4+ клеток. Хотя данные противоречивы, большинство исследований сводятся к тому, что стимуляция 2АР ингибирует пролиферацию CD4+ Т лимфоцитов.16-18 Данный эффект можно наблюдать посредством увеличения уровня cAMP и протеин киназы А (PKA) в клетках,18, 19 тем самым предполагая, что ингибирование пролиферации Т клеток 2АР происходит через систему cAMP / PKA .

Под воздействием специфических цитокинов простые Т хелперы ( CD 4+) делятся на первый и второй тип. Посредством секреции подклассов специфических цитокинов клетки 1 и 2 типа управляют соответственно медиаторами и гуморальным иммунным ответом. Секретируя Ил-2 и IFN- , клетки 1 типа являются ответственными перед первичным иммунным ответом на клеточные патогенные тела. К данным телам относятся бактерии, протозоа, грибы. Клетки 2 типа, которые секретируют Ил-4 и Ил-5 отвечают за выработку антител к внеклеточным микробам.14

Отмечая тот факт, что 2АР не экспрессируются на клетках 2 типа, в дальнейшем будет обсуждаться влияние стимуляции 2АР на продукцию цитокинов клеток 1 типа.

Регуляция 2АР продукции IFN- не является простым моментом. Исследования in vitro показывают, что степень продукции IFN- зависит от времени стимуляции 2АР в отношении к активации Т клеток. Клетки 1 типа, которые берут начало в простых Т хелперах, подвергаются воздействию агонистов 2АР и происходит повышение выработки IFN- в ответ на действие норэпинефрина.20 Взаимодействие клеток 1 типа и норэпинефрина предшествующее активации проявляется в снижении выработки IFN-. 15 Для сравнения, взаимодействие клеток 1 типа и норэпинефрина после клеточной активации приводит к незначительному снижению IFN- . 21 Таким образом, степень выработки IFN- зависит от стадии активации лимфоцитов 1 типа. Стимуляция 2АР на клетках, которые являются более зрелыми в процессе активации, приводит к снижению регуляции процесса клеточного иммунитета.