Сопроводительная терапия и лечение специфических осложнений множественной миеломы

Около 80% больных ММ в момент диагностики имеют очаги остеодеструкции в костях или диффузный остеопороз. Принципиальное значение для эффективной терапии остеодеструктивного синдрома имеет химиотерапия. Лучевая терапия используется при очаговой форме ММ, плазмацитоме, выраженном болевом синдроме, особенно при компрессии корешков спинного мозга, для профилактики и лечения патологических переломов. Наряду с химиотерапией больным ММ с поражением костей рекомендована терапия бифосфонатами, так как доказан их протективный эффект в отношении возникновения новых очагов деструкции костей. В клинической практике с этой целью используют памидронат ( Aredia ), золедроновую кислоту ( Zometa ), клодронат ( Bonefos ). Такие препараты, как Fosomax и Actonel у больных ММ могут применяться только для профилактики остеопороза на фоне терапии глюкокортикоидами. Следует отметить потенциальный риск нефротоксических эффектов бифосфонатов у больных ММ, особенно при длительном их применении. В связи с этим перед каждым внутривенным введением препарата рекомендуется определение уровня креатинина в сыворотке крови. В случае увеличения уровня креатинина больше, чем на 0,5 мг/дл, рекомендуется коррекция дозы препарата. Факторами риска нефротоксичности бифосфонатов являются возраст старше 65 лет, женский пол, нарушение функции почек, особенно при уровне креатинина ≥2 мг/дл, наличие сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, сахарного диабета), наличие протеинурии Бенс-Джонса, использование потенциально нефротоксических препаратов: нестероидных противовоспалительных средств, талидомида. В случае появления признаков нефротоксичности бифосфонатов осуществляется снижение дозы (в соответствии с инструкцией для применения каждого препарата), усиливается сопроводительная гидратация, уменьшается частота введения препарата. Больным с остеодеструктивным поражением позвоночника может быть выполнена вертебропластика и кифопластика для уменьшения боли и улучшения качества жизни. Для профилактики болевого синдрома и патологических переломов больные ММ с остеодеструктивным синдромом нуждаются в ортопедической помощи.

У 70% больных ММ выявляется анемический синдром, который существенно снижает качество жизни больных и переносимость химиотерапии. В качестве причин анемического синдрома рассматривается специфическая инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, нарушение продукции эритропоэтина на фоне нефропатии, интоксикация. Заместительная терапия донорской эритроцитной массой проводится больным с уровнем гемоглобина менее 85 г/л. Учитывая то, что больные ММ – это, преимущественно, пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев по особым показаниям заместительная терапия эритроцитной массой проводится больным с уровнем гемоглобина более 85 г /л, но менее 110 г/л. Перед началом лечения анемического синдрома исключаются такие причины анемии, как дефицит железа, витамина В₁₂, фолиевой кислоты. Проведение успешной химиотерапии сопровождается, как правило, уменьшением и купированием анемии. Только высокодозная химиотерапия может вызывать или усугублять анемию. Больным ММ, имеющим анемию, показана терапия эритропоэтином. Не пролонгированные формы эритропоэтина (Recormon, Epogen и другие) используются либо в эскалационной дозе, либо в стандартной дозировке. Эскалационные дозы предусматривают назначение эритропоэтина в дозе 40000 МЕ раз в неделю. В случае отсутствия эффекта в течение 4 недель доза эритропоэтина увеличивается до 60000 МЕ раз в неделю. При увеличении уровня гемоглобина до 120 г/л доза эритропоэтина снижается. Лечение прекращают при достижении уровня гемоглобина 140 г/л. Вторая схема применения эритропоэтина – 10000 МЕ 3 раза в неделю. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20000 МЕ. За рубежом используются также пролонгированные формы эритропоэтина (Neorecormon, Aranesp), применяемые раз в 2-3 недели.

Коррекция нарушения функции почек у больных множественной миеломой – одна из важнейших задач лечения данной категории больных. Обратимое нарушение функции почек может быть вызвано метаболическими нарушениями (гиперкальциемией, гиперурикемией), уменьшением объема циркулирующей крови, синдромом гипервязкости. Устранение этих причин улучшает функциональную способность почек. У больных с выраженной секрецией патологического белка с мочой, особенно при миеломе Бенс-Джонса, только химиотерапия приводит к улучшению функции почек. В связи с тем, что метаболиты мелфалана и циклофосфамида экскретируются через почки, больным ММ с явлениями почечной недостаточности предпочтительнее проведение терапии большими дозами дексаметазона или VAD терапия. Дисфункция почек у больных ММ приводит к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови, поэтому все препараты, которые могут оказывать нефротоксический эффект и повышать уровень креатинина в сыворотке, до момента химиотерапевтического контроля заболевания, по-возможности, должны быть исключены. Это в первую очередь касается нестероидных противовоспалительных средств, используемых для купирования болевого синдрома, а также бифосфонатов, которые часто применяются с первых дней лечения. Осторожно нужно относиться к применению таких лекарственных препаратов, как ванкомицин, амикацин, гентамицин, амфотерицин В, ацикловир, диуретики, циклоспорин А, препараты цис-платины, циклофосфамид. Отсутствие улучшения со стороны функции почек на фоне химиотерапии (особенно если при этом отмечается снижение уровня патологического белка в сыворотке крови, плазматических клеток в костном мозге) может указывать на наличие у больного сочетания миеломной болезни с AL-амилоидозом или другой сопутствующей патологией: гломерулонефритом, диабетическим гломерулосклерозом, что может потребовать дополнительного обследования, в том числе, биопсии почек.

Профилактика мочекислой нефропатии у больных ММ проводится с помощью аллопуринола в дозе 300 мг/сутки и инфузионной терапии. С осторожностью нужно относиться к ощелачивающей терапии у больных, имеющих гиперурикемию в сочетании с гиперкальциемией. В этом случае сначала купируется гиперкальциемия, и лишь после этого используется бикорбанат натрия. Наличие у больного гиперкальциемии требует проведения активной инфузионной терапии, применения глюкокортикоидных препаратов, а в тяжелых случаях – бифосфонатов, среди которых наиболее эффективно внутривенное введение препарата Zometa в дозе 4 мг. При синдроме гипервязкости, который обычно имеет место при уровне белка в сыворотке крови более 100-110 г/л, рекомендован плазмаферез с использованием сепараторов клеток крови.

Инфекция – одно из наиболее серьезных осложнений множественной миеломы. Факторами риска инфекционных осложнений являются активная множественная миелома, нейтропения, использование глюкокортикоидных препаратов, использование центральных катетеров, сопутствующий сахарный диабет. Основная причина высокого риска инфекций – снижение уровня нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови. Нередко у больных с активной ММ IgG снижается до 2,0 г/л и ниже. В связи с этим, при уровне IgG менее 6,0 г/л для профилактики инфекционных осложнений наиболее перспективно применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. Например, препарат Интраглобин вводится в дозе 2,0 мл на 1 кг веса больного каждые 4 недели. В случае проведения курсов химиотерапии, включающих глюкокортикоидные препараты (например, программа VAD), проводится профилактическая антибактериальная терапия (ципрофлоксацин по 0,5 г 2 раза в сутки и триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) по 480 мг 2 раза в сутки). Наиболее актуальна профилактическая антибактериальная терапия первые 3 месяца лечения ММ. В случае применения глюкокортикоидных препаратов больным ММ в обязательном порядке должна проводиться профилактика грибковой инфекции. Препаратом выбора у больных ММ является флуконазол (дифлюкан), обладающий наименьшей нефротоксичностью, который используется в профилактической дозе 150-200 мг/м². Профилактически может использоваться также орунгал в дозе 400 мг/сутки. Больным ММ, имеющим в анамнезе Herpes zoster инфекцию, имеющим длительные (более 2-х недель) периоды постцитостатической нейтропении, принимающим преднизолон или дексаметазон, при условии отсутствия выраженного нарушения функции почек назначается ацикловир в профилактической дозе 400-600 мг/сутки. В случае развития активной инфекции терапия проводится с учетом инфекционного агента и чувствительности микрофлоры к тем или иным препаратам.