Современные принципы лечения больных множественной миеломой

Установление диагноза множественной миеломы подразумевает необходимость начала лечения. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим больным показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания. Основным критерием необходимости проведения специфической терапии множественной миеломы является наличие поражений органов мишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) “CRAB” : calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency (почечная недостаточность), anemia (анемия), bone lesions (поражение костей ).

Критерии “CRAB”

Гиперкальциемия

кальций сыворотки > 0.25 ммоль/л выше верхних нормальных значений

(> 2.75 ммоль/л (>11 мг/дл))

Почечная недостаточность:

креатинин сыворотки > 173 мкмоль/л

Анемия:

уровень гемоглобина снижен на 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина < 100 г/л

Поражение костей:

остеолитические поражения костей или остеопения с компрессионными переломами

Другие:

наличие симптомов синдрома гипервязкости, амилоидоза, рецидивирующие бактериальные инфекции (> 2 эпизодов за 12 месяцев)

В настоящее время не существует единой концепции лечения множественной миеломы. Условно можно выделить два подхода к лечению: умеренная химиотерапия и интенсивная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и использование в комплексном лечении новых препаратов: ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов протеосом, ингибиторов белков теплового шока). Основные современные критерии оценки эффективности лечения больных ММ были предложены ЕВМТ (Европейской группой по трансплантации костного мозга) в 1998 году. С 2005 года они используются с дополнениями клиники Мейо США. Критерии эффективности лечения представлены в таблице 4

Таблица 4

Критерии оценки эффективности лечения больных множественной миеломой

Фаза заболевания	Критерии оценки
Полная клинико- гематологическая ремиссия (ПР)/полный ответ (ПО)	≤5% плазматических клеток с нормальной морфологией в аспирате костного мозга и отсутствие моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, подтвержденное методом иммунофиксации
Близкая к полной ремиссия (nПР)	Все критерии, характерные для ПР, но М-протеин в сыворотке крови или моче выявляется с помощью метода иммунофиксации.
Частичная клинико–гематологическая ремиссия (ЧР)/частичный (неполный) ответ (ЧО)	≥50% уменьшение сывороточного иммуноглобулина и/или ≥90% уменьшение количества патологического белка в суточной моче (или количество белка в суточной моче менее 200 мг) , ≥ 50% снижение плазматических клеток в костном мозге, отсутствие увеличения и появления новых очагов остеодеструкции, отсутствие любых признаков прогрессии заболевания, ≥50% уменьшение размеров эктрамедуллярной плазмацитомы
Минимальный ответ (МО)	25-49% редукция плазматических клеток в аспирате костного мозга и уровня моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови, 50-89% снижение суточной экскреции белка Бенс-Джонса в моче (суточная потеря белка превышает 200 мг), ≥25-49% уменьшение размеров эктрамедуллярной плазмацитомы
Стабилизация процесса/ фаза плато	Стабилизация параметров болезни (включая число и размеры костных деструкций), отсутствие увеличения моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и белка Бенс-Джонса в моче на фоне не менее 3-х циклов химиотерапии. Отсутствие критериев минимального ответа и прогрессии заболевания.
Прогрессия болезни (рецидив)	>25% увеличение уровня моноклонального иммуноглобулина в сыворотке (или увеличение более чем на 5 г/л) или >25% увеличение уровня моноклонального иммуноглобулина в моче (или увеличение суточной потери белка на 200 мг и выше), увеличение на 50% или появление новых очагов деструкции в костях скелета, увеличение на 50% или появление новых очагов плазмоцитомы, появление необъяснимой гиперкальциемии (более 11,5 г/дл)

Кроме ПР у больного ММ может быть достигнута молекулярная ремиссия, когда признаки заболевания не выявляются с помощью молекулярно-генетических методов исследования. При оценке эффективности того или иного метода лечения учитываются также такие показатели, как общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессии.

Первый подход к лечению множественной миеломы основан на максимально осторожном отношении к терапии, выжидательной тактике, применении малых доз алкилирующих препаратов (мелфалан, циклофосфамид) и/или глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) с целью сдерживания опухолевой пролиферации, улучшения качества жизни. Сторонники этого подхода к лечению считают, что достижение полной ремиссии и излечения при множественной миеломе практически невозможно, а агрессивная терапия может приводить к более агрессивному течению заболевания, ухудшению качества жизни без значимого увеличения безрецидивной выживаемости, общей продолжительности жизни больного. Основная цель данного лечения направлена на достижение терапевтического плато (стабилизация заболевания, достижение частичной или неподтвержденной полной ремиссии, редко – полной ремиссии). Химиотерапия умеренной интенсивности показана пациентам старше 65-70 лет или больным, которым по каким-либо причинам не может проводиться интенсивная химиотерапия с или без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Допустимо назначение подобной терапии в качестве первой линии и пациентам с IA стадией заболевания, минимальными клиническими проявлениями и отсутствием прогностически неблагоприятных факторов риска, низкой пролиферативной активностью плазматических клеток. Последние 30 лет традиционной и стандартной первой линией терапии этой группы больных ММ является комбинация алкерана (мелфалана) и преднизолона (схема МП). Большинство авторов рекомендует следующую схему МП: мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м²) внутрь ежедневно 1-4 дни, преднизолон 1-2 мг/кг внутрь ежедневно 1-4 дни. Интервал между курсами 4-6 недель. Схема МП может выглядеть и таким образом: мелфалан 6-10 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни, преднизолон 60 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни. Интервал между курсами составляет 4-6 недель и определяется выраженностью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на терапию по программе МП отмечается у 50-60% больных множественной миеломой, однако ПР достигается у 0-3% больных. Общая выживаемость больных ММ, получавших терапию МП, составляет в среднем 29 месяцев. В качестве альтернативы алкерану может использоваться также циклофосфамид. Наиболее часто используют следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/ м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. Терапия циклофосфамидом проводится либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с преднизолоном в указанных выше дозах.

Использование различных схем полихимиотерапии или больших доз дексаметазона увеличивает частоту достижения полных ремиссий и ответов на терапию у больных ММ, но существенно не влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости, если в качестве этапа лечения не используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В связи с этим принципиальное значение полихимиотерапия имеет при подготовке больного к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Длительная терапия алкилирующими препаратами в предтрансплантационный период ухудшает качество аутологичного трансплантата и снижает эффективность ТГСК. Полихимиотерапия используется также в качестве второй линии терапии у больных, резистентных к алкилирующим препаратам или большим дозам дексаметазона, а также при невозможности клинического применения больших доз глюкокортикоидных гормонов. Основные схемы лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5

Основные схемы химиотерапии больных множественной миеломой

Схема лечения	Препараты	Дозы и режимы введения	Эффектив-ность в качестве первой линии терапии (ПР, nПР, ЧР)	Эффектив-ность в качестве 2-й линии терапии и при рецидиве (ПР, nПР, ЧР)
ВАД (VAD)	винкристин	0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии	45-60%	30%
	адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
	дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20
ВАМП (VAMP)	винкристин	0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии	50%	30%
	адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
	метилпреднизолон	1 г в/в день 1-5
ЦВАМП (С-VAMP)	циклофосфамид	500 мг в/в дни 1,8,15	44-60%	30-40%
	винкристин	0,4 мг/день 1-4 дня в/в в виде постоянной в/в инфузии
	адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
	метилпреднизолон	1 г в/в день 1-5
Гипер-ЦВАД (HCVAD)	Циклофосфамид	300 мг/м2 в/в капельно через 12 часов 1-3 дни	65%	40-50%
	винкристин	2 мг/день в/в 1, 9 дни
	доксорубицин	50 мг/м2 день 4-й
	дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12
Декса-метазон	дексаметазон	40 мг per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20, цикл каждые 35 дней или 40 мг per os или в/в 1-4 дни цикл каждые 4-10 дней с последующим переходом на поддерживающий режим 1 раз в неделю	50%	30-40%
M2 (VBMCP)	винкристин	1,4 мг/м2 в/в день 1-й	40-50%	20-30%
	кармустин (BCNU)	20 мг в/в день 1-й
	мелфалан	8 мг/м2 per os дни 1-7
	циклофосфамид	400 мг/м2 в/в 1-й день
	преднизолон	40 мг/м2 per os дни 1-7
ВМСП (VMCP)	винкристин	1 мг/м2 в/в день 1-й	14-30%	10-30%
	мелфалан	6 мг/м2 per os дни 1-4
	циклофосфамид	125 мг/м2 в/в 1-4 дни
	преднизолон	60 мг/м2 per os дни 1-4
ДЦЕП (DCEP)	дексаметазон	40 мг/день per os дни 1-4	не использует-ся	60-70%
	циклофосфамид	750 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	Этопозид	75 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	Платинол (цисплатина)	25 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	Г-КСФ	300 мкг/день с дня +1 до восстановления гранулоцитов
ДТ-ПАЦЕ (DT-PACE)	дексаметазон	40 мг/день per os дни 1-4	не использует-ся	70%
	талидомид	400 мг/день per os ежедневно
	Платинол (цисплатина)	10 мг/м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	адриамицин (доксорубицин)	10 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
	циклофосфамид	400 мг/ м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	Этопозид	40 мг/ м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии
	Г-КСФ	300 мкг/день с 5–го дня до восстановления гранулоцитов
ДТ	дексаметазон	40 мг/день per os дни 1-4, 9-12, 17-20	59-68%	48-64%
	талидомид	200 мг per os 1-28 дни
ВД	Велкейд (Bortezomid)	1,3 мг/м2 в день дни 1,4,8,11 каждый цикл 21день	35-70%	25-38%
	Дексаметазон	20 мг per os 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дни
ПАД (PAD)	Велкейд (Bortezomid)	1,3 мг/м2 в день дни 1,4,8,11 каждый цикл 21день	89%	-
	адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
	дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20
РД	Ревлемид (леналидомид)	25 мг per os 1-21 день	91%	50%
	дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20
Dexa-BEAM	Дексаметазон	8 мг х 3 раза в день 1-10 дни	не использует-ся	70%
	BCNU	60 мг/м2 день 2-й
	этопозид	150-400 мг/м2 день 4-7
	цитарабин	100 мг/м2 х 2 раза в день день 4-7
	мелфалан	20 мг/м2 день 3-й

Полихимиотерапия в качестве первой линии терапии увеличивает частоту достижения ПР или ЧР у больных ММ и это позволяет использовать в дальнейшем терапию большими дозами мелфалана (200 мг/м²) с трансплантацией периферических стволовых клеток (ТПСК) для лечения резидуальной болезни. Использование двойной ТПСК у больных ММ позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной выживаемости у 34% больных, что вдвое превышает показатели выживаемости в группе больных, получивших только одну ТПСК. Более чем у 90% больных ММ после выполнения одной ТПСК в течение 2-5 лет отмечается прогрессия заболевания. Вместе с тем, общая выживаемость больных в группе с ТПСК увеличивается на 12-24 месяцев по сравнению со стандартной химиотерапией и составляет в среднем 4-5 лет. Включение высокодозной химиотерапии с ТПСК в план лечения больных ММ позволяет достигнуть ПР у 24-75% больных, а ПР или ЧР у 75-90% больных. Высокодозная химиотерапия с ТПСК проводится после 3-4 курсов VAD (или СVAD или HyperCVAD) и показана больным ММ в возрасте моложе 65-70 лет, с удовлетворительным соматическим статусом (ECOG 1-2), с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/ мин или уровнем креатинина < 3 мг/дл ( при более выраженном нарушении функции почек ТПСК возможна только в центрах, имеющих искусственную почку), отсутствием делеции 13 хромосомы, с исходно высоким уровнем β2-микроглобулина. В настоящее время установлено, что при наличии у больного ММ делеции или моносомии 13 хромосомы (особенно в сочетании с высоким уровнем лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (> 220 нмоль/ с ^.л) ТПСК не увеличивает продолжительности жизни по сравнению со стандартной химиотерапией. В связи с этим, препаратами выбора для этой группы пациентов являются талидомид, велкейд, ревлимид. Следует отметить, что применение в схемах лечения больных ММ препаратов нового поколения: талидомид, велкейд, ревлимид, увеличивает частоту ответа на терапию, но не увеличивает частоты достижения полных ремиссий (6-25%) по сравнению со стандартными схемами лечения (VAD, VAMP, CVAMP, HyperCVAD), которые позволяют добиваться ПР у 25%-55% больных. Обнадеживающие результаты получены при применении препаратов нового поколения в качестве первой линии терапии перед ТПСК, что послужило поводом для проведения с 2006 года Европейской группой по трансплантации костного мозга клинических исследований эффективности комбинированного лечения больных ММ, включающего поэтапное использование в различных схемах препаратов велкейд, талидомид, ревлимид и большие дозы мелфалана с ТПСК.

Лечение больных ММ на этапе постремиссионного лечения или в фазу терапевтического плато (отсутствие признаков прогрессии заболевания после достижения ПР, ЧР, МО) не разработано. Применение в этот период алкилирующих препаратов (алкеран, циклофосфамид), полихимиотерапии не улучшает показателей общей и безрецидивной выживаемости. Терапия препаратами α-интерферона по мнению некоторых авторов может на 4-7 месяцев продлять ПР, но рандомизированными исследованиями статистическая значимость этого эффекта не подтверждена. По данным SWOG применение в качестве поддерживающей терапии преднизолона в дозе 50 мг/сутки через день увеличивает продолжительность ПР с 5 до 14 месяцев, а общую выживаемость больных с 26 до 37 месяцев. Вместе с тем, отмечено большое количество побочных эффектов данной терапии. Следует считать оправданным применение в этот период бифосфанатов у больных, имеющих остеодеструктивный синдром и остеопороз.

В качестве одного из методов лечения части больных ММ может быть рекомендована также аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Последние годы установлено, что лечебный эффект у больных ММ оказывает не только режим кондиционирования (высокодозная химиотерапия и тотальное или субтотальное облучение тела), но и реакция трансплантат против лейкоза (миеломы). Данный метод лечения может быть показан больным ММ моложе 55 лет из группы высокого риска, имеющим HLA-совместимого донора родственника. При этом учитываются такие факторы, как отсутствие носительства цитомегаловируса донором и реципиентом, соматический статус больного, функция почек, сопутствующие заболевания. Хотя частота рецидива ММ после аллогенной трансплантации стволовых клеток составляет в среднем 7% в год и показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составляет в среднем 20-35%, данный метод лечения сопровождается высокой ранней смертностью, связанной с трансплантацией – 30-41%, что ограничивает его применение. Вместе с тем у 50% больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток достигается молекулярно-генетическая ремиссия заболевания. Обнадеживающие результаты последние годы получены при использовании немиелоаблативных (не вызывающих необратимую аплазию костного мозга) методов кондиционирования к аллогенной ТГСК. Это позволяет снизить показатель ранней смерти до 10-12%, но при этом увеличивается частота ранних рецидивов.