Наследственные обменные гепатозы

(ферментопатические гипербилирубиненемии)

Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся:

1. синдром Дубин-Джонсона;

2. синдром Ротора.

Синдром Дубин-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды, но также наблюдается повышение неконьюгированного билирубина. Повышение доли неконьюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида. Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нормальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфалеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден. По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонсона рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора характеризуется хронической флюктуирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает при функциях отложений пигментов. В последующейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джонсона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен, но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона – наследуется аутосомно рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.

Синдром Жильбера. Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль:

1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих непрямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и У.

2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.

3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепатоцита.

Клинические варианты синдрома Жильбера:

1). Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в период полового созревания.

2). Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после перенесенного вирусного гепатита.

Синдром Криглера-Наджара. Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуронилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразования в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, салицилатов и других.

Известны два типа заболевания:

1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение билирубина в желчи, билирубинемия достигает огромных размеров, что может привести к развитию ядерной желтухи. По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует полностью.

2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, относительно невысокая билирубинемия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять вторую молекулу глюкуроновой кислоты к моноглюкуронид-билирубину.