Зависимость токсического эффекта от входящих в состав вещества химических группировок и атомов

Существенные, подчас резкие сдвиги токсичности ряда химических соединений наблюдаются при введении в их молекулы галоидов. Например, атом хлора или фтора в молекуле углеводорода усиливает ее химическую активность, увеличивает растворимость вещества в воде, его способность окислять многие биомолекулы посредством дегидрирования. При этом, как правило, токсичность вещества усиливается.

Известно, что элементарные галоиды (как и их ионы) характеризуются определенной степенью токсичности, причем наиболее токсичен фтор, а наименее - йод, т.е. токсичность обратно пропорциональна атомной массе галоида. Немаловажное значение имеют величина электрического заряда и размеры атома галоида. В частности, сильно электроотрицательный атом фтора отличается высокой подвижностью и потому более реакционноспособен. Помимо подвижности, важную роль играет местоположение атома галоида в молекуле. Если сравнивать циклические соединения, в которых атом галоида “замурован” и потому более химически инертен с галоидсодержащими веществами с открытой цепью, то последним, как правило, свойственна большая биологическая активность. При таком сопоставлении необходимо учитывать количество атомов галоида. В большинстве случаев, чем их в молекуле больше, тем выше активность вещества, но при этом имеет значение местоположение атомов галоида. Например, хлористый этилиден (СН₃-СН-Сl₂ ) проявляет наркотическое действие намного слабее своего изомера с симметричным расположением атомов хлора - хлористого этилена (Сl-CH₂-CH₂-Cl).

Вообще включение атомов галоидов в молекулы углеводородов и спиртов жирного ряда приводит к резкому возрастанию токсичности последних. Так, биологически малоактивный метан при хлорировании превращается в токсичный хлороформ (СНСl₃) и в еще более токсичный четыреххлористый углерод (ССl₄), а этиловый спирт при включении в его молекулу трех атомов брома превращается в нарколан (С₂Н₂Вr₃ОН) - вещество, в несколько десятков раз более ядовитое этилового спирта.

Одной из главных молекулярных характеристик, определяющих особенности строения и разнообразие свойств химических соединений, является энергия химических связей. Было показано, что токсичность углеводородов с введением в молекулу галоидов возрастает от фтора к йоду, и это коррелирует с показателями энергии разрыва соответствующих химических связей. Так, если данная молекулярная константа в органических молекулах для связи С-Н составляет 358 кДж/моль, то для C-J - 180, для С-Br - 239, для С-Сl - 293 и для С-F - 435 кДж/моль.

В числе сильных синтетических ядов - производных фторкарбоновых кислот - есть слаботоксичные и практически безопасные соединения. Исследуя зависимость между химической структурой и физиологическими свойствами эфиров фторкарбоновой кислоты типа F-(CH₂)_n-COO-C₂H₅, Б.Сондерс и М.Сартори показали, что эти соединения токсичны только в том случае, когда n - нечетное число, тогда как при четном n они практически не токсичны. Наблюдаемое изменение биологической активности производных фторкарбоновых кислот хорошо объясняется исходя из теории ...-окисления жирных кислот в организме. Оказалось, что если n - нечетное число, то в организме образуется высокотоксичная фторуксусная кислота, а при четном значении процесс окисления идет до нетоксичной ...-фторпропионовой кислоты. Причем, если увеличить число n, т.е. количество метиленовых групп в углеводородной цепочке, то токсичность постепенно возрастает до n=5, а затем уменьшается.

В противоположность элементарным галоидам элементарная сера не обладает биологической активностью. Но если атом серы ввести, например, в молекулу углеводорода, т.е. превратить его в меркаптосоединение, то оно станет токсичным. Так, сила наркотического действия серопроизводного гексана в 25 раз выше исходного вещества, а серопроизводного октана - в 350 раз. Существует мнение, что такого рода модификация молекул органических веществ облегчает взаимодействие и увеличивает прочность их связи с белковой частью клеточных мембран, что, по современным представлениям, лежит в основе наркотического действия этого класса соединений.

Существенную роль в формировании биологической активности серосоединения играет валентность входящего в него атома серы. Увеличение электроположительной валентности серы от 2 до 6 чаще всего снижает токсичность вещества. При этом параллельно снижается растворимость вещества в липидах и, значит, способность проникать вглубь клетки. Но когда двухвалентная сера входит в состав тиоловых групп, то вещества, их содержащие, приобретают свойства противоядия и радиозащитных средств (цистамин, ...-аминоэтилизотиуронат и др.).

Что касается неорганических соединений, то их токсичность зависит как от порядковых номеров соответствующих химических элементов (катионов) в периодической системе, так и от химического состава анионов. Так, практически нетоксичные катионы (Na⁺, K⁺, Cs⁺, Sr²⁺) характеризуются сильным отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом, тогда как наиболее токсичными являются катионы металлов с положительным нормальным потенциалом (Сu²⁺, Hg²⁺, Be²⁺, Cd²⁺). Среди анионов наибольшей токсичностью обладают NO₂^-, F^-, AsO₄^3-, CN^-, AsO₂^-, но в некоторых солях (ртути, свинца и др.) анионы не играют существенной роли для степени токсичности. Изучение токсичности анионов, проведенное в опытах на мышах посредством внутрибрюшинного введения натриевых солей, показало, что, например, показатель DL₅₀ для AsO₂^- в 2300 раз меньше, чем для SO₄^2-, а для CN^- в 830 раз меньше, чем для NO₃^-.

Другим физико-химическим фактором, определяющим токсичность неорганических соединений, является растворимость их в воде и в липидах: чем выше растворимость, тем интенсивнее резорбция вещества в пищеварительном тракте. И наоборот, вещества, не обладающие такими свойствами (ВаSO₄, Bi(NO₃)₂), при пероральном приеме выводятся из организма в неизменном виде. В этой связи, с целью скорейшего обеспечения желаемого эффекта многих лекарственных препаратов, они применяются в виде соединений с соляной, серной, азотной, уксусной кислотами, что обеспечивает хорошую их растворимость.

Необходимым условием токсичности неорганических соединений является также их способность к ионизации, поскольку токсическое действие по отношению к выполняющей роль мишени биоструктуре определяется катионами и анионами.

Очень часто биологическая активность (токсичность) вещества определяется наличием в его молекулах тех или иных функциональных групп (радикалов). Например, уже простое введение нитрогрупп (-NO₂) в органическое соединение обычно придает ему токсические свойства.

Оксидная (=N-OH) группа, введенная в молекулу органического соединения, делает это соединение способным вызывать появление на коже волдырей и одновременно - раздражение слизистых оболочек и слезотечение. Это имеет место, к примеру, в случае фосгеноксима (ССl₂N-OH).

Таким образом, характерные свойства токсичных веществ определяются очень часто химическими особенностями отдельных группировок и атомов. В то же время основные в структурном отношении части молекул могут оказаться биологически (токсически) инертными.

ЗАВИСИМОСТЬ РАЗВИТИЯ ТОКСИЧЕСКОГО

ЭФФЕКТА ОТ БИОЛОГИЧЕСКИХ

ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА

Токсический эффект формируется в результате взаимодействия трех факторов - непосредственно организма, яда и окружающей внешней среды. Существует определенная зависимость токсического эффекта от некоторых биологических факторов.

Видовые различия организмов

по чувствительности к ядам

В настоящее время общепризнанным является факт о различной видовой чувствительности животных к ядам. Например, при введении ацетофоса в DL₅₀ активность фермента холинэстеразы через один час после введения составляет: у человека - 5,0 ед., у кролика - 2,7 ед., у морской свинки - 6,4 ед., у крысы - 10,0 ед., у мыши - 24,0 ед.

Что же лежит в основе видовой чувствительности животных к разным ядам?

Прежде всего видовое различие животных по отношению к ядам зависит от обмена веществ. Причем особо важное значение имеют не количественные стороны обмена веществ, а качественные отличия реакций различных биохимических структур в ответ на воздействие яда. Например 2-х часовое воздействие бензола на крыс и мышей приводит к различной степени инактивации фермента каталазы, хотя исходные уровни активности близки: 17,6 ед. и 20 ед. соответственно. Так, за 2 часа у мыши активность фермента снижается на 0,1 ед., а у крыс - на 7,4 ед. Этот пример является иллюстрацией того, что количественное и качественное проявление токсического эффекта у животных различных видов существенным образом зависит от особенностей обмена веществ.

Проявление токсического эффекта зависит также от степени сложности и дифференцированности ЦНС, уровня развития регуляторных механизмов физиологических функций, продолжительности жизни, размера животных. Хорошо коррелирует ряд показателей проявления токсического эффекта с весом тела животных. Поэтому вес животных может являться одним из тех факторов, с помощью которого можно производить предварительную оценку видовой чувствительности животных к яду.