Связь строения химических веществ с их биологическим (токсическим) действием

Известный русский токсиколог Е.П.Пеликан в середине прошлого века писал: “Действие ядов определяется их химическим составом или свойством, числом и расположением частиц, их образующих; поэтому вещества, аналогично составленные и представляющие симметричные реакции, оказывают аналогию в образе действия”. Таким образом, проблема зависимости токсического эффекта от строения и состава химических веществ была четко очерчена дастаточно давно. Для ее молекулярно-структурного обоснования важное значение имели работы П.Эрлиха по химеотерапии, который в 1909 г. сформулировал положение о функциональном значении отдельных частей молекул биологически активных соединений. Суть концепции П.Эрлиха в том, что он считал несомненным факт протекания обычных химических реакций между компонентами живой клетки и лекарственными веществами. При этом впервые декларировалось существование в клетках химически активных воспринимающих структур (рецепторов), специфичных по отношению к определенным группам в молекулах лекарственных препаратов. Для понимания сущности биологической активности вещества, по концепции П.Эрлиха, необходимо раскрыть молекулярную природу его взаимодействия с рецептором и оценить эти два реагирующих между собой компонента по структурным параметрам. Исследованиями проблемы взаимодействий “рецептор - вещество” было установлено, что незначительно различающиеся по химическому строению вещества нередко оказывают противоположное действие, тогда как ряд соединений, принадлежавших к разным классам, часто приводят к сходному эффекту. Кроме того, одно и то же вещество может проявлять себя по-разному в зависимости от того, на какую биоструктуру оно воздействует. Совершенно очевидно, что получение необходимой токсикологической информации в отношении громадного числа новых веществ весьма затруднительно. Отсюда важное значение придается изучению общих закономерностей связи строения химических веществ с их токсикологическим действием на живые объекты.

Химические модификации структуры вещества могут приводить к изменения его токсикологических свойств, по крайней мере, в двух основных аспектах:

1) по физико-химическим параметрам, от которых зависят транспортно-распределительные отношения в системе “ксенобиотик - организм” (имеется в виду характер и условия поступления, накопления, распределения в организме и взаимодействия с определенными чувствительными структурами модифицированного вещества, а также эффективность его выведения из организма);

2) по способности вступать в химические (биохимические) взаимодействия с компонентами внутренней среды организма, в том числе и с такими, которые приводят к биотрансформации (обезвреживанию) ксенобиотика.

Связь токсичности химических веществ с их молекулярной массой, размерами молекул и их структурной сложностью

Сопоставление эффективности биологического действия большого количества принадлежащих к разным классам химических соединений с их молекулярной массой позволило установить закономерность, получившую название “эффект аггравации”. Его суть состоит в том, что при прочих равных условиях чем больше размер молекулы вещества, тем выше его биологическая активность. С эффектом “аггравации ” согласуется правило Ричардсона, согласно которому наркотические свойства и токсичность углеводородов возрастают с увеличением их молекулярной массы. В дальнейшем это правило, установленное еще в 1869 г., многократно подтверждалось и для других гомологических групп. По современным представлениям, в основе механизма повышения токсичности веществ по мере увеличения молекулярной массы лежит то, что чем больше молекула, тем она более прочно и с большей долей вероятности связывается со специализированными клеточными рецепторами за счет возрастания сил электростатического притяжения благодаря образованию водородных мостиков, а также все большего включения в этот процесс ван-дер-ваальсовых сил. Например, добавление каждой новой метиленовой (-СН₂-) группы в молекулу углеводорода создает возможность возникновения дополнительной межмолекулярной связи. Указанная закономерность четко прослеживается у спиртов, у которых наркотическое действие нарастает от низших гомологов к высшим (исключение составляет лишь метанол). В частности, возрастание молекулярной массы (примерно в 2 раза) при превращении этилового спирта (СН₃-СН₂-ОН) в амиловый (СН₃-(СН₂)₃-СН₂-ОН) делает последний в 20 раз более сильным токсическим агентом, а превращение амилового спирта в октиловый (СН₃-(СН₂)₆-СН₂-ОН) при увеличении молекулярной массы в 1,5 раза уже увеличивает токсичность по сравнению с этиловым в 1000 раз. Но если наращивать молекулярную массу спиртов посредством увеличения числа не углеводородных, а гидроксильных групп, то это, наоборот, приводит к резкому снижению их наркотическое действие - многоатомные спирты, как правило, наркотическим действием не обладают (например трехатомный спирт глицерин).

Подобным образом удлинение углеродной цепочки кетонов, альдегидов, органических кислот существенно усиливает их раздражающее действие на слизистые оболочки и способность вызывать отек тканей.

Правило Ричардсона в ряде случаев полностью не подтверждается. Так, у некоторых органических соединений серы (меркаптанов и др.) токсичность вначале убывает по мере увеличения молекулярной массы от С₁ к С₃ и относительного снижения содержания серы, но в последующем при увеличении углеродной цепочки до шести атомов токсичность нарастает. Однако у других веществ этого класса - органических сульфидов - постепенный рост токсичности наблюдается при увеличении числа атомов углерода до 9, а начиная с С₁₀, это их свойство ослабляется.

Существует следующее объяснение физико-химической сущности таких отклонений. Во-первых, в гомологических рядах растворимость в воде снижается быстрее, чем нарастает биологическая активность соединений, а, как известно, сила неэлектролитного действия вещества на клетки центральной нервной системы прямо пропорциональна его липидотропности. С другой стороны, необходимая для реагирования с макромолекулами цитоплазмы концентрация вещества достигается в зависимости от его растворимости в воде, и, значит, этот показатель также может то усиливать, то ослаблять способность химического агента проявлять свойственное ему биологическое действие. Немаловажное значение играют в этом плане и процессы биотрансформации ксенобиотиков, при которых образование высокотоксичных метаболитов часто напрямую зависит от величины молекул вводимых в организм веществ. И, в-третьих, необходимо учитывать, что с увеличением размера молекулы усиливается влияние стерических факторов в процессе ее контакта с рецептором, что приводит к возрастанию специфичности (избирательности) действия вещества. Однако это происходит до определенного предела: увеличение молекулярной массы сверх достигнутого оптимума ведет к снижению избирательной активности ксенобиотика.