О теории рецепторов как месте реализации токсического действия яда

Представление о рецепторе как месте конкретной реализации токсического действия яда до настоящего времени остается не до конца выясненным, хотя идея эта была сформулирована Джоном Ленгли более 100 лет назад. Сам термин “рецептор” был предложен немецким ученым Эрлихом. Эрлих представлял рецепторы в виде определенных участков крупных молекул. Предполагалось, что биологическая реакция возникает сразу или спустя определенное время, как результат соединения участков крупных молекул с комплементарными участками молекул природных и чужеродных соединений. Дальнейшее развитие концепция получила в исследованиях А.Кларка (1937 г.), показавшего, что между чужеродными веществами и их рецепторами возникает связь, аналогичная связи субстрата со специфическим ферментом.

Исследования механизмов действия целого ряда веществ свидетельствуют о том, что между химическими агентами и специфическими для них рецепторами возникают различного типа физико-химические связи. Одной из разновидностей рецепторов являются ферменты. Например, серин входит в активный центр фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), с которым фосфорорганические соединения (ФОС) образуют прочный комплекс, т.е. серин является рецептором для ФОС. В итоге развивается специфический антихолин - эстеразный эффект, присущий большинству “ФОСов” (более подробно об этом в соответствующем разделе данного пособия).

Кроме ферментов, рецепторами первичного действия ядов могут быть аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины. Например, гистидин обладает высокой эффективностью связывания металлов благодаря наличию в его молекуле имидазольного кольца, а цистеин - за счет сульфгидрильной группы. В качестве рецепторов часто выступают реакционноспособные функциональные группы других органических соединений, такие, как сульфидгидрильные, гидроксильные, аминогруппы, фосфорсодержащие группы, которые играют важную роль в метаболизме клетки. Наконец, в роли рецепторов могут выступать различные гормоны и медиаторы.

Любое химическое вещество для того, чтобы производить биологическое (токсическое) действие, должно обладать двумя независимыми признаками: 1) сродством к рецепторам; 2) собственной физико-химической активностью.

Под сродством подразумевается степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной обратной скорости диссоциации комплекса “вещество + рецептор”. Характеристика биологического эффекта рассматривается как результат взаимодействия токсикантов с рецепторами организма.

Наиболее элементарное представление о токсичности дает так называемая “простая оккупационная” теория А.Кларка, выдвинутая им для объяснения биологического эффекта взаимодействия лекарств с организмом. В соответствии с теорией А.Кларка, токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, с которыми связываются молекулы этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клеточные мишени. Например: токсины бактерий ботулизма способны накапливаться в окончаниях периферических двигательных нервов и в количестве 8 молекул на каждую нервную клетку вызывают их паралич (200 г этого токсина достаточно для отравления всего населения земного шара). Важным моментом является не только количество пораженных ядом рецепторов, но и их значимость для жизнедеятельности организма. Определенную роль в патогенезе играет скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко более важно, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсических веществ рассматривает комплекс “яд + рецептор”с точки зрения их взаимодействия.

Эрлих указывал на существование высокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клеточных рецепторов, в результате чего яд блокирует процессы обмена веществ благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом, медиатором, гормоном и т.д. По Эрхиху, в этих случаях принято говорить о взаимодействии между ядом и рецептором по принципу “ключа и замка”.

Какие же существуют химические связи у комплекса “яд-рецептор”?

Большинство токсических веществ связывается с рецепторами непрочно посредством лабильных, легко разрушающихся связей - ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых. Реже возникает наиболее прочная связь - ковалентная. Количество токсических веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся препараты ртути, мышьяка, сурьмы и других тяжелых металлов, механизм токсического действия которых обусловлен взаимодействием с сульфгидрильными группами белков, а также фосфорорганические соединения, которые реагируют по месту определенных функциональных групп белков, в частности фермента ацетилхолинэстеразы. Ниже приведена энергия возможных связей между рецепторами и токсическими веществами.

Тип связи	Энергия связи, ккал/моль	Токсическое действие
Ковалентная (например, для ФОС)	50-140	Антихолинэстеразное специфическое действие (необратимое)
Ионная	5-10	Неспецифическое
Водородная	2-5	наркотическое действие (обратимое)
Ван-дер-ваальсова	0,5 - 1

Снижение энергии связи комплекса “яд + рецептор” коррелирует с уменьшением специфических проявлений в ответной реакции организма.