Кумуляция и привыкание

Хроническое отравление тесно связано с кумуляцией в организме самого яда или вызванных им изменений. Термин “кумуляция” означает скопление. Этот термин заимствован из фармакологии, где им обозначают внезапное усиление действия некоторых лекарственных средств при длительном их применении.

Материальная и функциональная кумуляция

Накопление массы яда в организме называют материальной кумуляцией, а накопление вызванных ядом изменений - кумуляцией функциональной.

Без функциональной кумуляции невозможно хроническое отравление. Нередко имеет место функциональная и материальная кумуляция одновременно. Примерами ядов, вызывающих хронические отравления в результате только функциональной кумуляции, могут быть: хлорированные углеводороды, бензол, бензин, тринитротолуол и многие газы, легко выделяющиеся из организма с выдыхаемым воздухом, т.е. обладающие малыми значениями коэффициента распределения вещества между кровью и воздухом. Материальная кумуляция обычно имеет место в случае хронического отравления металлами, но и здесь существенную роль в развитии заболевания играет функциональная кумуляция (известно носительство ртути без клинических симптомов отравления).

Чем быстрее накапливаются вредные для организма последствия систематически повторяющегося вдыхания вредного вещества, тем больше опасность возникновения хронического отравления.

Количественная оценка кумулятивных свойств промышленных ядов

Традиционно количественная оценка функциональной кумуляции вредных веществ производилась по показателю гибели животных при повторных затравках. В этих случаях оцениваются результаты повторного введения вещества, чаще всего вводимого мелким лабораторным животным в желудок в дозе, составляющей часть от среднесмертельной. Показатель функциональной кумуляции называется коэффициентом кумуляции (К_к). К_к отражает сроки гибели животных при повторном введении им токсического вещества в дозе, составляющей одну и ту же долю от смертельной дозы, или систематически повышающихся доз.

Наиболее широко в России применяется метод Кагана и Станкевича, предложивших оценивать К_к как отношение суммарной дозы, полученной в опыте с повторным введением вещества,  DL₅₀ к DL₅₀ при однократном введении:

 DL₅₀

К_к = –––––– .

DL₅₀

Эффект зависит от частоты затравок и величины доз. Обычно затравки производятся ежедневно, а дозы при однократных введениях составляют чаще всего 1/10, 1/20 и 1/50 от DL₅₀. Такой прием дает возможность обнаружить, как изменяется К_к с уменьшением ежедневно вводимой дозы, что позволяет прогнозировать кумулятивные свойства вещества на низком уровне концентраций.

В настоящее время расчет К_к часто производят при введении дозы, вызывающей гибель 50% животных в течение первых 24 часов (D₁). В соответствии с этим расчетом доза, приводящая к гибели в более длительный срок (до двух недель), обозначается как D_2.. Все вредные вещества делят на 2 группы: к первой относят яды, при однократном введении которых гибель животных растянута во времени и D₁ > D₂; ко второй - яды, которые вызывают гибель только вскоре после введения; для них D₁ = D₂. Наличие поздней гибели после однократного введения свидетельствует, что кумулятивные свойства веществ первой группы выше, чем второй. Таким образом, о кумулятивных свойствах вещества можно судить исходя из результатов острого опыта, используя индекс кумуляции:

D₂

I_k = 1 - –––– .

D₁

Для веществ второй группы I_k = 0, а для ядов первой - I_k тем больше, чем выше его кумулятивные свойства.

Исследуя функциональную кумуляцию, необходимо учитывать процессы приспосабливания к яду. В опытах, проводимых с целью определения коэффициента кумуляции, как правило, выявляется результирующая кумуляции и приспособления организма к яду, что имеет место как на уровне смертельных, так и на уровне пороговых доз. В результате в зависимости от силы и частоты воздействия можно получить под влиянием одного и того же вещества как картину, при которой результирующая покажет адаптивные изменения в организме, так и картину, при которой результирующая обнаружит кумулятивное действие яда. Именно поэтому для суждения о кумулятивных свойствах вещества важна постановка опытов с разными и именно малыми дозами ядов.

Для выявления коэффициента кумуляции на пороговом уровне чаще используют внутрибрюшинный способ введения вещества. Это связано с тем, что все количество вещества, введенного внутрибрюшинно, попадает в круг кровообращения (так же как и при ингаляции), тогда как при введении в желудок часть яда выделяется с калом, не попадая в кровь.

При затравках на пороговом уровне требуется контрольная группа животных и предварительное определение D_min50. Как и в хроническом опыте, необходимо время, в течение которого экспериментатор получает данные о всех животных по всем тем показателям, которые он собирается определять в опыте.