3. Иммунные механизмы нейроатрофических процессов при болезнях настроения.

Впервые исследователи столкнулись с влиянием продуктов иммунопатологических процессов на настроение в процессе лечения рассеянного склероза интерфероном α, который оказывал выраженное продепрессивное действие [63]. Позже подобное действие было выявлено у провоспалительных цитокинов. В исследованиях на мышах, которых подвергали хроническому стрессу в течение 5 недель, были выявлены депрессивноподобные симптомы – снижение потребления сладких растворов, ослабление социального взаимодействия, повышение активности коры надпочечников; параллельно выявлено повышение уровня интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в гиппокампе. У мышей с делецией рецепторов ИЛ-1 либо с избыточной продукцией антагониста рецепторов ИЛ-1 хронический умеренный стресс не вызывал появления поведенческих или эндокринных признаков депрессии. У мышей с делецией рецепторов ИЛ-1 в отличие от их генетических предшественников хронический умеренный стресс не вызывал угнетения нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа. Ослабление активации коры надпочечников у мышей с делецией рецепторов ИЛ-1 вероятно обуславливает их резистентность к депрессии, поскольку адреналэктомия также устраняет депрессивноподобные эффекты хронического умеренного стресса, в то время как хроническое в течение 4 недель введение кортикостерона вызывает поведенческие признаки депрессии и угнетение нейронеогенеза у мышей с делецией ИЛ-1 и генетических предшественников. Эффекты хронического умеренного стресса, как поведенческие, так и нейроэндокринные, воспроизводятся при хроническом подкожном введении ИЛ-1-1β с помощью минипомпы [64].

Получены экспериментальные данные согласно которым провоспалительные цитокины нарушают обмен серотонина в мозге и вовлечены в патогенез депрессии. Установлено, что ИЛ-1-1β и фактор некроза опухолей (ФНО-α) усиливают аптейк серотонина эмбриональными клетками ядра шва RN46A, нейронами среднего мозга мышей и синаптосомами стриатума. В клетках RN46A ИЛ-1-1β дозо- и времязависимо усиливал аптейк серотонина в дозе 0.1 мкг/мл с максимумом на 20-й минуте. Этот эффект ослаблялся антагонистом интерлейкиновых рецепторов IL-1ra (20 мг/мл) и 5 мкМ SB203580 ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы p38. ФНО-α также зависимым от дозы и времени способом усиливал аптейки серотонина, и этот эффект частично блокировался SB 203580. ИЛ-1-1β уменьшал Кm и не влиял на Vmax серотониновой транслоказы, в то время как ФНО-α снижал Кm и увеличивал Vmax. В нейронах среднего мозга мышей и синаптосомах стриатума стимуляция обратного захвата серотонина наблюдалась при более низких концентрациях и меньшей экспозиции цитокинов; данные эффекты также ослаблялись ингибитором протеинкиназы р38 [65]. Таким образом, результаты этих исследований указывали на то, что провоспалительные цитокины ИЛ- 1β и ФНО-α активируют пртеинкиназу р38, которая в свою очередь оптимизирует нейрональную транслоказу серотонина SERT, в результате чего понижается внеклеточный уровень серотонина в лимбических структурах мозга.

Однако повышение активности нейрональной транслоказы серотонина провоспалительными цитокинами не является единственной причиной серотониндефицитных состояний. Установлено также, что провоспалительные цитокины ИЛ-2, ФНО-α и интерферон-γ повышает активность триптофан- и серотонин-деградирующего фермента – индоламин-2.3-диоксигеназы (ИДО). Повышение активности этого фермента способствует снижению уровня как триптофана, так и серотонина в мозге и это сопровождается ослаблением серотониноергических механизмов мозга. Наряду с ИДО провоспалительные цитокины повышают активность кинуренин монооксигеназы, в результате чего усиливается образование хинолиновой кислоты, которая является мощным агонистом нейрональных НМДА рецепторов. При воспалительных заболеваниях головного мозга ИДО активируется главным образом в микроглиальных клетках, которые метаболизируют триптофан преимущественно в хинолиновую кислоту, в то время как астроциты, функция которых нарушена при болезнях настроения, противодействуют образованию эндогенного агониста НМДА рецепторов. Таким образом, провоспалительные цитокины вызывают дисбаланс в системе астроциты/микроглия и это ведет к дефициту серотонинергических механизмов и усилению глутаматергических механизмов мозга [66]. Таким образом, усиление иммунных реакций в организме сопровождается накоплением в тканях и мозге провоспалительных цитокинов, которые нарушают обмен серотонина в мозге и вызывают ослабление серотонинергических механизмов мозга и накопление эксайтотоксического агониста НМДА рецепторов хинолиновой кислоты. Проекции серотонинергических нейронов в префронтальной коре и некоторых лимбических структурах через посредство 5НТ2А рецепторов стимулируют пресинаптическое высвобождение глутамата [67]. Следовательно, дефицит серотонинергических влияний в лимбических структурах сопровождается снижением спонтанного и вызванного высвобождения глутамата и ослаблением активации синаптических содержащих NR2A субъединицу НМДА рецепторов. С другой стороны, трансформация триптофана и серотонина в кинуренин и далее в хинолиновую кислоту способствует активации внесинаптических НМДА рецепторов, имеющих NR2B субъединицу. Именно эти коллизии и определяют неблагоприятные условия выживания нейронов, сопровождающиеся морфологическими (уменьшение объема нейронов, ослабление ветвления дендритов, снижение количества дендритных шипиков) и функциональными (нарушения коммуникативных и пластических свойств глутаматергических синапсов) нарушениями., характерными для депрессивного синдрома [68].