3. Вопрос 3 Распределение лекарств. Биологические мембраны. Строение мембранных липидов.

После всасывания и абсорбции вещества попадают в кровь, кото­рая разносит их по органам и тканям, и в зависимости от их физико-химических свойств, типов преграждающих биологических барьеров и Др., они распространяются, как правило, весьма неравномерно, в тех или иных органах и тканях.

В этом отношении весьма важны связи, возникающие между ле­карственным средством и биосубстратами — нейтральные молекулы в наибольшей степени накапливаются в липидах, катионы — в рибо­нуклеиновых кислотах и гликопротеинах, обладающих кислотными свойствами, анионы — в альбумине — белке, содержащем 109 кати-онных и 120 анионных групп. Несмотря на преобладание анион-содержащих фрагментов, альбумин связывает именно анионы, вероятно из-за большей пространственной доступности своих катионных груп­пировок. Фактор избирательности распределения играет огромную роль для активности лекарственных средств. Например, тетрациклины пре­имущественно накапливаются в клетках бактерий, но не млекопитающих. Суть в том, что проницаемость цитоплазматических мембран бактерий для тетрациклинов выше, что вызывает ингибирование рибосомного синтеза белка у бактерий, приводящее к их гибели, при не слишком значительном токсическом эффекте на клетки хозяина. Дру­гой пример: большинство опухолевых клеток захватывает урацил много активнее, чем здоровые клетки — отсюда эффективное применение в качестве противоопухолевого средства 5-фторурацила.

Понятно, что распределение лекарств в организме критически за­висит от их способности проникать через биологические мембраны, от свойств этих мембран, их типов. К числу особенностей строения мем­бран относится то, что они состоят из фосфолипидного бислоя, части мембран могут быть покрыты белковым слоем, который иногда прони­зывает ее насквозь, образуя поры или каналы. Белки определяют и функциональные свойства мембран и отвечают за прием и трансфор­мацию химических сигналов гормонов, нейромедиаторов, факторов роста, и участвуют в транспорте ионов. Липиды мембран состоят из лецитина (фосфатидилхолина), триацилглицеринов (обычные жиры), жирных кислот и холестерина. Обычно наружная поверхность бислоя — это нейтральные липиды, в то время как на внутренней стороне со­средоточены отрицательно заряженные компоненты. Обязателен избы­ток ионов кальция, обеспечивающий стабилизацию мембран и функ­ционирование ионных каналов. Конечно, мембраны различных клеток различны. Так, мембраны животных клеток — это, в основном, фосфолипиды, кроме того, в жирах этих мембран имеется холестерин, в структуру жиров входит фрагмент арахидоновой кислоты .

Эргостерин

Необходимый компонент мембран грибов — эргостерин, а клеточ­ные мембраны бактерий содержат аминокислоты, и белковые фракции, к одной из которых присоединена ДНК одиночной бактериальной хро­мосомы. Содержат они, также, РНК, пермеазы и ферменты, синтези­рующие клеточную стенку.

Мембраны, через которые необходимо проникнуть веществу для проявления биологической активности, разделяются на несколько ти­пов. Наиболее простые мембраны, состоящие из липидов и белков — мембраны, перенос через которые осуществляется за счет простой диффузии. Очевидно, что в этом случае скорость переноса определяется различием концентраций вещества (или веществ) по обе стороны мем­браны и процесс может протекать только до выравнивания концентра­ций, т.е. до достижения равновесия. Для этих мембран характерно, что скорость проникновения вещества через мембрану зависит, как прави­ло, отлипофильности соединения и тем выше, чем более жирораство­римо переносимое через мембрану вещество (до определенного преде­ла — см. Ы.Б.З),

Для второго типа мембран характерно наличие специфической си­стемы, облегчающей перенос соединения через мембрану, т.е. способствующей диффузии. И в этом случае, равенство концентраций приводит к остановке процесса проникновения. В этом случае также отсутствует потребление энергии при транспорте. Однако, различие с первым типом мембран заключается в том, что возможен перенос, причем облегченный перенос, соединений, которые без переносчика проникнуть через мем­брану не могут. Например, диффузия молекулы холина (средство для лечения заболеваний печени) через мембраны первого типа практически невозможна из-за наличия тетраалкиламмониевой группы (целочислен­ный положительный заряд), но специфический переносчик быстро до­ставляет холин в эритроциты и другие клетки.

Понятно, что проницаемость этих мембран ограничивается, напри­мер, способностью переносчика к насыщению — в этом случае даже если имеются различия в концентрациях переносимого вещества по обе стороны мембраны, процесс заторможен.

Существенно, что ингибирование переноса зачастую может быть достигнуто при наличии структурно сходных с основным субстратом веществ. С другой стороны, очень важно, что переносчики обладают высокой химической специфичностью и в некоторых случаях способ­ны «узнавать» свой субстрат даже при наличии в среде структурных аналогов (даже стереоизомеров). Дополнительным примером (наряду

Еще один весьма важный вид мембран — мембраны, через которые возможен транспорт против градиента концентрации, так называемый активный транспорт, который требует потребления энергии, для кото­рого также свойственна способность переносчика к насыщению и ко­торый, как это свойственно для энергетически зависимых процессов, зависит от температуры. Примеров активного транспорта весьма мно­го, приведем некоторые из них: транспорт катионов калия и натрия в клетки млекопитающих (положительный заряд ионов натрия и калия препятствует возможности проникновения их через мембраны путем простой диффузии). По той же причине выведение почечными каналь­цами различных ионизированных веществ нуждается в активном транс­порте. Тем же способом бактерии захватывают неорганические ионы, сахара и аминокислоты. Накопление различных веществ некоторыми органеллами протекает также с участием мембран этого типа — это относится к накоплению в митохондриях ионов натрия, калия, каль­ция и магния против градиента концентрации и накопление йода щи­товидной железой. Следует указать, что для активного транспорта ис­пользуются различные ферменты, такие как, например, K*/Na+ АТФаза для переноса этих ионов во все клетки, или Ca?*/Mg2' АТФаза для пе­реноса кальция в мышечные клетки. Интересно, что регулирование проницаемости мембран эритроцитов для углекислого газа осуществ­ляет специальный ионообменный белок, а проницаемость мембран нервных и мышечных клеток изменяется при взаимодействии ацетил-холина с холинорецелтором.

Здесь уместно указать, что сушествуют и не совсем обычные, «не­прямые» способы проникновения веществ через клеточные мембраны.

В первую очередь, к ним относятся пиноцитоз и фагоцитоз (расшифровка терминов). При пиноцитозе мембрана образует «впячивания», которые далее преобразу­ются в пузырьки. Мембрана восстанавливается и эти пузырьки оказы­ваются вне клетки, если они образовывались на внутренней стороне мембраны или внутри клетки — если они возникли на внешней её поверхности. Таким образом, вещества находившиеся вне клетки по­падают внутрь и наоборот. Таким образом через мембрану проникают молекулы, которые по своим размерам слишком велики для диффузии. Сходство с пиноцитозом имеет и фагоцитоз — это проникновение еще более крупных молекул. Ферменты и гормоны как бы выдавливаются из клеток в виде пузырьков, окруженных лиПидными мембранами. Это, например, способ, который используется организмом для «выдавлива­ния» гидролитических ферментов поджелудочой железы в виде, так называемых, зимогеновых гранул, Таково же происхождение пузырь­ков, в которых медиатор центральной нервной системы — ацетилхолин — высвобождается из нервных окончаний и гранул, в виде которых другой медиатор — норадреналин выделяется из мозгового вещества надпочечников.

Весьма интересен процесс активного транспорта аминокислот из мочи в почечные канальцы — здесь участие в процессе принимает фермент — глутамилтрансфераза, который катализирует образование из аминокислот и глутатиона γ-глутамилпроизводных, уже способных (в отличие от аминокислот, находящихся в цвиттерионной форме) проникать в клетку, Далее — гидролитическое расщепление и регене­рация исходных молекул.

Наконец, укажем еще и на мембраны четвертого типа имеющие те же свойства, что и мембраны первого типа, но отличающиеся опреде­ленным размером пор — здесь примером являются почечные клубоч­ки, пропускающие любые молекулы, размеры которых (~3 нм) мень­ше, чем молекулы альбумина.

Итак, перенос через липопротеидные мембраны осуществляется различными способами. Очевидно, что для простых мембран, для про­никновения через которые не требуется потребления энергии, диффу­зия крайне затруднительна для' ионов — и потому, что мембрана имеет заряд, вследствие чего разноименные ионы «прилипают» к ней, а од­ноименные ионы отталкиваются от нее, и потому, что ионы в организ­ме гидратированы, что многократно увеличивает их размеры.

Особо следует сказать о проникновении лекарств (и вообше ксено­биотиков) в мозг, Диффузия в мозг затруднена сильнее, чем в любые другие ткани организма. Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), защищающий мозг от посторонних веществ имеет наиболее плотное пере­крывание клеток и, будучи «проходим» для многих липофилъных со­единений, совершенно непроницаем для ионов. Однако, это — в нор­ме. При воспалительных процессах картина меняется и многие вещества уже могут проходить ГЭБ. После преодоления ГЭБ вещество должно еще проникнуть через мембраны внутри мозга и распределиться по его отделам. Такие высоколипофильные соединения, как аминазин, тио-пентал, ДДТ даже после перорального введения обнаруживаются в се­ром веществе, а через некоторое время накапливаются в белом веще­стве головного мозга.