Гломерулопатии

Гломерулонефриты – гетерогенная группа иммуновоспалительных заболеваний с преимущественным поражением клубочкового аппарата почек. Неоднородность группы гломерулонефритов определяется различием этиологии, патоморфологии, особенностями клиники и исходов. При гломерулонефритах одновременно с поражением клубочков или вслед за ним вовлекается тубулоинтерстициальный отдел нефрона, что, во-многом, определяет исход заболевания.

Значимымим этиологическими факторами гломерулонефритов являются инфекционные (β-гемолитический стрептококк, HBV, HCV, HIV, туберкулез, сифилис), токсины (соли тяжелых металлов, органические растворители, алкоголь, яды змей и насекомых), пищевые аллергены, лекарства (соли золота, НПВП, тубазид). Поражение клубочков может развиваться у больных с системными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, геморрагический васкулит, хронический аутоиммунный гепатит, гранулематоз Вегенера и др.), опухолями, нарушением углеводного, липидного или пуринового обмена. Существенное значение имеет наследственность. Триггерные факторы – переохлаждение, инсоляция, травмы.

Различные факторы запускают иммунопатологические и воспалительные процессы (иммунокомплексный; антительный (анти-ГБМ антитела); клеточно-опосредованный; IgE-опосредованный) лежащие в основе повреждения гломерулярного аппарата почек.

Морфологические формы гломерулонефритов:

• пролиферативные гломерулонефриты:

  • диффузный пролиферативный (эндокапиллярный)

  • мезангиопролиферативный

  • мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный)

  • «полулунный» (экстракапиллярный)

  • фибропластический (склерозирующий)

• непролиферативные гломерулонефриты:

  • минимальгный изменения

  • фокально-сегментарный

  • мембранозный

Острый постстрептококковый гломерулонефрит

Острый (постстрептококковый) гломерулонефрит – острое диффузное иммуновоспалительное заболевание почек, характеризующееся нефритическим синдромом, транзиторной почечной недостаточностью и циклическим течением.

Этиология и эпидемиология. Частота 4-12 на 10000 детского населения. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако средний возраст заболевших 7 лет; до 3-х лет случаи заболевания крайне редки. Соотношение заболеваемости среди мальчиков и девочек 2:1. Предрасполагающий к заболеванию иммуногенотип HLA B12, DRw6, DRw4.

ОПГН развивается после перенесенного заболевания, такого как фарингит, ангина, рожа, скарлатина, пиодермия, импетиго, вызванного «нефритогенным» штаммом β-гемолитического стрептококка группы А с антигенами М12,18,25,49,55,57,60. В холодное время года ОПГН предшествуют стрептококковые заболевания носоглотки (серотип М12), в теплое – стрептококковые инфекции кожи (серотип М49).

Патогенез и морфология. В основе повреждения нефрона лежит иммунокомплексный механизм с активацией системы комплемента преимущественно по альтернативному пути, гемокоагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза и вовлечение в процесс нейтрофилов и макрофагов. Иммунные комплексы локализуются на внутренней стороне капилляров клубочков. Активация системы гемостаза при повреждении эндотелия и тромбоцитов ведет к образованию микротромбов в капиллярах.

Морфологический вариант – диффузный экссудативно-пролиферативный эндокапиллярный гломерулонефрит с пролиферацией эндотелиальных и мезангиальных клеток. В отдельных случаях регистрируются экстракапиллярные полулуния. В процесс вовлекаются практически все клубочки. При световой микроскопии гломерулы увеличены, просвет капилляров сужен, отмечается диффузная пролиферация мезангиальных клеток, утолщение мезангиального матрикса, инфильтрация нейтрофилами. При иммунофлуоресценции на базальной мембране выявляются комковатые гранулярные депозиты, образованные IgG и С3-компонентом комплемента. У 1/3-1/4 больных в процесс вовлекаются канальцевый отдел нефрона и интерстиций. При благоприятном течение заболевания изменения подвергаются обратному развитию в течении1-1,5 мес.

Клиника. Клиническая картина варьирует от бессимптомной микрогематурии до тяжелого заболевания с энцефалопатией, сердечной и почечной недостаточностью. Типичный циклический вариант течения наблюдается в 80-90% случаев. Обычно клиника нефрита развивается после перенесенного заболевания стрептококковой этиологии: латентный период составляет 2-4 недели после острого или обострения хронического тонзиллита или фарингита и 3-6 недель (до 12 недель) после стрептодермии. Начало заболевания острое. Экстраренальные симптомы включают повышенную утомляемость, недомогание, головную боль, тошноту, рвоту, снижение аппетита, боли в животе и в поясничной области. Возможно кратковременное повышение температуры тела до субфебрильной. Отмечается бледность кожных покровов. В 80-90% отеки утром преимущественно на лице, вокруг глаз, во второй половине дня на голенях и лодыжках. Типичный вид больных – бледное отечное лицо с набуханием шейных вен, facies nephritica. При тяжелом течении заболевания, массивной протеинурии отеки носят нефротический характер, увеличиваются и распространяются на туловище и конечности. Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы включают тахикардию, либо в отдельных случаях брадикардию, приглушенность тонов, усиление второго тона на аорте и легочной артерии, возможно расширение границ сердца влево и повышение АД. Артериальная гипертензия отмечается у 70% больных. Повышение АД нестойкое и не очень значительное у детей, в то время как у подростков артериальная гипертензия более выраженная и длительная. При значительном остром повышении АД возможно развитие эклампсии (потеря сознания, судороги, рвота). Олигурия диагностируется у 50-70% в первые дни заболевания. Обычно диурез восстанавливается к концу 1-ой недели болезни. Вследствие гематурии изменяется цвет мочи. Данный симптом отмечается у всех больных, однако выраженность ее может быть различной от микро- до макрогематурии.

Лабораторные данные.

Протеинурия выявляется у всех больных, уровень белка обычно не превышает 1 г/л, суточные потери 1-1,5 г, длительность от 1-3 недели.

Гематурия выявляется у всех больных, в 75% - макрогематурия.

Цилиндрурия выявляется у всех больных, цилиндры преимущественно эритроцитарные, гиалиновые и зернистые.

Лейкоцитурия смешанного (представлена нейтрофилами, эозинофилами и лимфоцитами) или мононуклеарного характера обнаруживается с первых дней заболевания и держится 7-14 дней, обусловлена вовлечением в процесс интерстиция.

В анализах крови умеренная анемия разведения (вследствие гиперволемии), лейкоцитоз или относительный нейтрофилез, увеличение СОЭ. Биохимический анализ выявляет диспротеинемию с гипоальбуминемией и гиперальфа2- и гипергаммаглобулинемией. При выраженной гиперволемии – гипонатриемия. В фазу олигурии – гиперкалиемия. Повышены уровни креатинина и мочевины. Состояние системы гемостаза характеризуются гиперкоагуляцией (повышение протромбинового индекса, сокращение активированного протромбинового времени, снижение антитромбина III) и повышением общей антикоагулянтной активности крови (продукты деградации фибрина) и неферментативной фибринолитической активности (вторая противосвертывающая система).

Иммунологические исследования: в подавляющем большинстве случаев (90-95%) повышение на первой неделе заболевания ЦИК, низкое содержание С3 комплемента в течение первых 2-3 недель. Повышены титры антистрептолизина О (70% случаев), стрекптокиназы (95%).

Течение. В типичных случаях острый период длиться 2-3 недели. Наиболее выражена клиническая симптоматика первые 5-7 дней (отеки, олигурия, повышение АД). Экстраренальный проявления исчезают через 2-4 недели, ренальные в виде микрогематурии, протеинурии, снижении относительной плотности мочи исчезают через 1-3 мес. Малосимптомное течение проявляется изолированным мочевым синдромом или в сочетании с отечным или артериальной гипертензией. Общее состояние при этом не нарушается, симптомы интоксикации отсутствуют. Изменения в моче находят случайно при исследовании мочи. После исключения ТИН устанавливается диагноз ГН.

Осложнения. ОПН, ангиоспастическая энцефалопатия (эклампсия), сердечная недостаточность.

Эклампсия проявляется высокой артериальной гипертензией, нарастающей головной болью, тошнотой, рвотой, брадикардией, нарушением зрения. При прогрессировании состояния – двигательное беспокойство, тонические судороги мимической мускулатуры, генерализованные клонические судороги, кома.

Острая сердечная недостаточность по типу левожелудочковой с отеком легких в детском возрасте наблюдается крайне редко.

Обследование. Для верификации диагноза необходимо подтвердить связь со стрептококковой инфекцией по данным анамнеза и с помощью лабораторных тестов (повышенный титр антител к стрептолизину О, ДНК-азе В, гиалуронидазе, стрептокиназе, никонинамидадениндинуклеотидазе). Комплекс обследования включает общий анализ крови и гематокрит еженедельно, общий анализ мочи каждые три дня, определение креатинина, мочевины, электролитов, общего белка и фракций, холестерина, коагулограммы, проба Зимницкого каждые 2 недели, 3-х кратное бактериологическое исследование мочи, ЭКГ, УЗИ органов мочевой системы, оценку скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга), исследование глазного дна.

Дифдиагноз. ОПГН дифференцируют с первичными наследственными нефропатиями и с нефропатиями при системных и инфекционных заболеваниях, таких как СКВ, болезнь Шенлейна-Геноха, ГУС, туберкулез, бруцеллез, малярия, врожденный сифилис, гепатит В и С, ЦМВ, инфекционный мононуклеоз, микоплазмоз, опухоли, врожденные нарушения обмена веществ. Проявлением тяжелых и системных инфекций, таких как бактериальный эндокардит, остеомиелит, инфекций, ассоциированных с сосудистыми линиями и вентрикулоперитонеальными шунтами, вызванных стафилококками и другими гноеродными бактериями, а также иерсениозе, листериозе может вторичный острый нестрептококковый инфекционный гломерулонефрит. Кроме того, ОПГН следует дифференцировать с доброкачественными гематуриями, болезнью Берже, ТИН.

Лечение.

Режим строгий постельный при выраженной артериальной гипертензии, отеках, олигурии до их нормализации, обычно в течение 2-3 недель. Затем режим расширяется до полупостельного и к 5-6 неделе ребенка переводят на палатный режим. Считается чрезвычайно важным равномерное согревание в начальном периоде заболевания, и в дальнейшем предупреждение охлаждения ног и поясницы.

Диета с ограничением соли, жидкости и животных белков. Объем жидкости равен диурезу предыдущего дня с поправкой на неощутимые потери (около 15 мл/кг или 400 мл/м². Соль исключают на 2-3 недели при олигурии и артериальной гипертензии, затем с 4 недели – 0,5 г, с 8-ой недели – 1,5 г и далее постепенно увеличивают так что в течение 2 лет ее количество составляет ¾ нормы или 50мг/кг. В периоде олигурии следует ограничивать калий. При нормальном диурезе и особенно в полиурическую фазу используют продукты, богатые калием – изюм, чернослив и другие сухофрукты, бананы, картофель, арбузы. Ограничение белка требуется больным с азотемией. Используют стол №3с (№7в по Певзнеру) или сахарно-фруктовые дни. К 5 дню заболевания количество белка увеличивают до 1-1,5 г/кг, чему соответствует стол 3б (7б по Певзнеру), а с 7-10 дня назначают стол 3а (№7 по Певзнеру), обеспечивающему 2,5 г/кг белка. Через месяц диету 3а заменяют на 5а, которую рекомендуется соблюдать в течение 5 лет.

Антибиотикотерапия направлена на подавление стрептококков, для чего назначаются аминопенициллины или макролиды. Длительность терапии в среднетерапевтических дозах до 2-х недель. Курс может удлиняться до 4 недель, или антибактериальная терапия проводится 3-мя-4-мя циклами при наличии хронических очагов инфекции или интеркуррентных заболеваний.

При запорах показаны очистительные клизмы, предупреждающие всасывание продуктов бактериального метаболизма пищи. При азотемии возможно проведение промываний желудка 2% раствором гидрокарбоната натрия.

Учитывая нарушение микроциркуляции в почках считается оправданным назначение препаратов, действующих на данное звено патогенеза. Гепарин вводится в разовой дозе 75-100 ед/кг 4 раза в сутки в течение 2-4 недель. п/к, либо путем электрофореза на область почек в дозе 200 ед/кг/сут 1 раз в день 15-20 процедур на курс. Курантил назначается в дозе 2,5-3 мг/кг/сут в течение 4 недель. При выраженных отеках и олигурии назначают электрофорез с никотиновой кислотой и в/в эуфиллин или трентал (вместо курантила). При выраженных отеках и гипертензии назначают мочегонные средства. Предлагается комбинировать фуросемид и гипотиазид или фуросемид и амилорид. Гипотиазид в разовой дозе 0,5-1 мг/кг внутрь дают одновременно с фуросемидом в разовой дозе 1-2 мг/кг в/м или в/в. Амилорид назначают внутрь в разовой дозе 5 мг (школьникам) за 2 часа до введения фуросемида. Мочегонные назначают в первой половине дня. Возможно также назначение верошпирона.

При выраженной артериальной гипертензии используют ингибиторы АПФ – каптоприл, капотен в дозе 0,5-1,0 мг/кг 3 раза в день в течение 3-5 дней. Помимо ингибиторов АПФ, при стойком повышении АД назначают препараты центрального действия – клофелин, резерпин, блокаторы кальциевых каналов – нифедипин, альфа-адреноблокаторы – пироксан или бета-адреноблокаторы – анаприлин.

При эклампсии в/в вводят фуросемид (2 мг/кг), возможно в комбинации с эуфиллином, в/м вводят папаверин с дибазолом, при судорогах – диазепам 0,5 мг/кг в/м, либо натрия оксибутират.

Диспансеризация. Наблюдение проводится в течение 5 лет. После выписки из стационара первые 3 мес. осмотр с измерением АД и ОАМ проводятся каждые2 недели, последующие 9 мес. – 1 раз в месяц, следующие 2 года – 1 раз в 3 мес. Вакцинация не проводится в течении 1 года. При развитии интеркуррентного инфекционного заболевания – назначается антибактериальная терапия, а по выздоровлении проводится исследование крови и мочи.

Прогноз. Прогноз ближайший и отдаленный благоприятный. Выздоравливают свыше 90% детей. Летальный исход в остром периоде менее 1 %. В 3-5% случаев развивается хронический нефрит. В 1-2% случаев наблюдается трансформация в быстропрогрессирующий гломерулонефрит с очень плохим прогноз на выживаемость. Повторные эпизоды ОПГН чрезвычайно редки.

Профилактика. Выявление и активная адекватная антибактериальная терапия стрептококковых инфекций, исследование мочи через 2-3 недели в всех перенесших скарлатину, тонзиллит, стрептодермию, рожу.

IgA-нефропатия

Синонимы: идиопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулонефрит Berger.

Идиопатическая IgA нефропатия впервые была описана в 1968 г. B.S.Berger & N.Hinglais и в настоящее время считается наиболее частым первичным гломерулонефрито в развитых странах и основной причиной гематурии.

Эпидемиология. Данные по заболеваемости отсутствуют в связи с тем, что во многих случаях болезнь протекает скрытно, субклинически и выявляется случайно. Считается, что IgA-нефропатия составляет 2-40%, по некоторым оценкам до 64% всех первичных гломерулонефритов. Мальчики болеют чаще девочек: соотношение мальчики:девочки от 2:1 до 6:1. Возрастной пик заболеваемости приходится на детский и подростковый возраст.

Этиология. Причины первичной идиопатической IgA-нефропатии не известны. Рассматривают связь с вирусными и бактериальными инфекциями верхних дыхательных путей, вирусами Эпштейн-Барр и другими. Разитие вторичной IgA-нефропатии связывают с геморрагическим васкулитом Шенлейн-Геноха, целиакией, хроническим язвенным колитом и болезнь Крона, герпетиформным дерматитом, псориазом, муковисцидозом, ревматоидным артритом, СКВ, саркоидозом, раком легких и поджелудочной железы, ВИЧ, токсоплазмозом, гепатитом В, ЦМВ.

Патогенез. В основе IgA-нефропатии лежат иммунокомплексные и аутоиммунные механизмы при возможном первичном нарушении регуляции синтеза IgA. У части больных отмечается повышенный синтез ИгА, нарушение его структуры. Повышенный риск маркируется иммуногенотипом HLA B12, Bw35, B37, DR1, DR4.

IgA, преимущественно субтип IgA1, и IgA-содержащие иммунные комплексы фиксируются на мезангиальных клетках. Образование иммунных комплексов стимулирует цитокиновый ответ, активацию комплемента по альтернативному пути, пролиферацию мезангиальных клеток. Повреждение гломерулярного фильтра ведет к развитию гематурии и других гломерулярных нарушений.

Морфология. При иммунофлуоресцентной микроскопии выявляются депозиты, содержащие IgA в мезангии, субъэндотелиально, вдоль базальной мембраны и в тубулоинтерстиции. Отмечается пролиферация мезангиальных клеток и увеличение объема мезангиального матрикса, которое приводит к формированию очагового склероза. Возможно утолщение и удвоение базальной мембраны, пролиферация эпителия наружного листка капсулы клубочка с формирований «полулуний». В соответствии с морфологическими признаками IgA-нефропатия может протекать как мезангиопролиферативный, мембранозно-пролиферативный, мембранозный, экстракапиллярный с «полулуниями» гломерулонефрит и фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Клиника. Клинические проявления IgA-нефропатии варьируют от бессимптомной микрогематурии до острой почечной недостаточности. В типичных случаях (у 60-80% больных) в дебюте IgA-нефропатии на фоне или спустя 2-5 дней после острого респираторного заболевания возникает микро- или макрогематурия. В отдельных случаях возможны кратковременные несильные боли в поясничной области, рези при мочеиспускании. Гематурия носит возвратный рецидивирующий характер. Артериальное давление и почечные функции остаются в пределах нормы.

Второй вариант IgA-нефропатии (25% больных) характеризуется микрогематурией, артериальной гипертензией, умеренным снижением клиренса креатинина. Протеинурия менее 1 г/сут является непостоянным признаком.

Другими вариантами течения IgA-нефропатии (по 10-12%) может быть нефритический синдром с выраженной протеинурией или нефротический синдром. В редких случаях IgA-нефропатия протекает как экстракапиллярный гломерулонефрит с «полулуниями» с олигурией, отеками и артериальной гипертензией.

В случаях вторичной IgA-нефропатии клиническая картина нефропатии сочетается со специфическими признаками основного заболевания, например СКВ или капилляротоксикоза.

Диагноз. Для верификации диагноза используют клинические данные IgA-нефропатии (рецидивирующая гематурии с обострениями после острых респираторных инфекций), результаты лабораторного исследования (моча –общий анализ, экскреция белка, кальцийурия, клиренс креатинина; кровь - уровень электролитов, креатина, мочевины, С3-компонента комплемента, титр антистрептолизина-О, IgA) и результаты биопсии. IgA-нефропатия характеризуется нормальным уровнем С3, низким титром антистрептолизина-О, повышенным уровнем IgA, нормальным уровнем кальция в моче. Показанием для биопсии служит повторые эпизоды макрогематурии, выраженная протеинурия более 2 г/сут, гематурия с гипертензией или почечной недостаточностью, нефротический синдром.

Лечение. Аглиадиновая диета с исключением продуктов из пшеницы, ржи, овса, пшена и ограничением белка до 1-1,5 г/кг/сут. При высокой протеинурии более 1 г/сут, нефротическом синдроме, гломерулосклерозе назначается преднизолон по альтернирующей схеме: первые 3 месяца – 60 мг/м² через день, последуюшие 9 месяцев 30 мг/м² через день; в течение следующих 12 месяцев по 15 мг/м² через день, затем в течение 12-24 месяцев постепенное снижение дозы. Неэффективность преднизолона является показанием для назначения цитостатиков (хлорбутин, циклофосфан в течение 8-12 мес., азатиоприн 6 мес., мизоринин 6-12 мес., циклоспорин А 6-12 мес.). При экстракапиллярном гломерулонефрите с «полулуниями» возможно применение плазмафереза, пульс-терапии преднизолоном или использование 4-х компонентной терапии азатиоприном, преднизолоном, дипиридамолом и гепарином и/или варфарином. Кроме того, показана эффективность омега-3 ненасыщенных жирных кислот (4 г/кг). У пациентов с артериальной гипертензией ингибиторы АПФ позволяют контролировать артериальное давление, уменьшить протеинурию и замедлить ухудшение почечных функций.

Формирование хронической почечной недостаточности – показание для гемодиализа с последующей трансплантацией. Однако у 30% (60%) взрослых пациентов в трансплантатах вновь развивается IgA-нефропатии.

Течение и прогноз. Течение вариабельно. У ¾ детей в течение 5 лет наступает самоизлечение. Длительное рецидивирующее течение, формирование быстропрогрессирующего варианта или гломерулосклероза приводит к ХПН в течение 5-10 лет.