Клиническая фармакология блокаторов н2-гистаминовых рецепторов

Желудочные секреторные реакции реализуются через Н2-гистаминорецеп-торы. Н2-гистаминоблокаторы - антагонисты Н2-гистаминорецепторов, не до­пускают эндогенный гистамин к местам его связывания со своими рецептора­ми. Подавляются базальная кислотная продукция, ночная секреция соляной кислоты, секреция, стимулированная пищей, гистамином, инсулином. Курсо­вое применение препаратов этой группы повышает образование простагландина Е2, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающе­го цитопротективным свойством, снижает продукцию пепсина, но мало влияет на секрецию бикарбонатов. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на моторику гастродуоденальной области и на панкреатическую секрецию. Н2-гистаминоб-локаторы оказывают непрямое действие на Helicobacter pylori, поскольку ощела­чивание приводит к изменению среды обитания микроорганизма.

Выделяют 3 поколения Н2-гистаминоблокаторов, которые различаются активностью:

• первое поколение - циметидин;

• второе поколение - ранити­дин;

• третье поколение - фамотидин. низатидин, роксатидин.

Основное показание к назначению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной зоны. Препараты оказывают выраженное симп­томатическое действие и быстро купируют боли, диспепсические расстройства (изжога, отрыжка, тошнота, рвота). Значительно ускоряется рубцевание язв.

Кроме язвенной болезни, показаниями к назначению Н2-гистаминоблокаторов являются рефлюкс-ээофагит, кровотечения из верхних отделов желудочно-ки­шечного тракта, стойкие гастриты и дуодениты, а также другие заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности. Кроме того, Н2-гистаминоблокаторы применяют для профилактики поражения слизистой оболочки, обус­ловленною приемом НПВС. глюкокортикостероидов и цитостатиков.

Циметидин

Фармакодинамика. Продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта Н2-гисгаминоблокаторов не зависят от Т1/2. Суточную дозу цимети-дина делят на 1-4 приема, большую часть принимают перед сном. После од­нократною приема циметидина эффект наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 4-6 ч. При длительном приеме развиваются адаптивные реак­ции в виде изменения плотности рецепторов и их сродства к гистамину, по­этому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, рикошета), что может обусловить рецидив заболевания. В связи с этим перед отменой препарата нужно постепенно снижать ею дозу.

Фармакокинетика. При приеме внутрь циметидин всасывается полностью. Максимальная концентрация достигается в течение 1-2 ч, препарат метабо­лизируется при нервом прохождении через печень, биодоступность 60-70%, связь с белками плазмы 20%. Т1/2 1,7-2,5 ч, увеличивается при нарушении функции почек. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

НЛР. Диарея, боли в мышцах, аллергические реакции (кожные высыпа­ния), головная боль, головокружение, депрессия. Все Н2-гистаминоблокато-ры способны проникать через гематоэнцефалический барьер (иногда вызы­вают дезориентацию, спутанность сознания), Н2-гисгаминоблокаторы могут вызывать диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз в плазме крови, циметидин - внутрипеченочный холестаз, желтуху, ге­патит. Циметидин нарушает всасывание витамина Циметидин вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию половою стероида в сыво­ротке (антиандрогенный эффект, уменьшение массы яичек и предстательной железы). При длительном применении в больших дозах наблюдаются наруше­ния либидо, потенции. Препарат может повышать уровень пролактина, вызы­вая гинекомастию. Циметидин противопоказан при беременности и кормле­нии грудью, больным с нарушениями функции печени и почек, детям до 14 лет. В больших лозах препарат блокирует Н2-гистаминорецепторы предсердий и может провоцировать аритмии, а также вызывать лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению.

Взаимодействие с другими ЛС. Циметидин в гепатоцитах способен связы­ваться с ферментами, содержащими цитохром Р450, и угнетать функцию

микросомальной окислительной системы, нарушая первую фазу биотрансформа­ции в печени лекарств, которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. В результате могут проявиться токсические эффекты непрямых антикоагулянтов, теофиллина. дифенина, β-адреноблокагоров и др. Следует с осторожностью применять циметидин с диазепамом, клозепилом, так как он удлиняет период их полураспада.

Ранитидин

Фармакодинамика. Продолжительность фармакодинамического эффекта ранитидина примерно в 2 раза больше, чем у циметидина. Суточную дозу принимают однократно или делят на 2 приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается, прием пищи мало влияет на всасывание, биодоступность ранитидина 40—60%. Максималь-ная концентрация наблюдается через 1—3 ч, связь с белками плазмы 15%, есть эффект первого прохождения через печень. Т1/2 2-3 ч, около 30% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками, выведение замедляется при нарушении функции печени иди почек.

НЛР. Ранитидин чаще всего вызывает головную боль, головокружение и кож­ную сыпь. При длительном применении в высоких дозах возможны изменения биохимических показателей, гинекомастия и гиперпролактинемии, импотенция.

Взаимодействие с другими ЛС. Мало влияет на функциональное состояние системы микросомального окисления, не оказывает значительного воздействия на фармакокинетические параметры других ЛС

Фамотидин

Фармакодинамика Продолжительность антисекреторного эффекта зависит от принятой дозы (например, при приеме 20. 40, 80 мг фамотидина антисекре-торный эффект продолжается 12, 18, 24 ч соответственно). Препарат прини­мают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.

Фармакокинетика. Биодоступность фамотидина 40-45%. После приема внутрь всасывается быстро. Максимальная концентрация достигается через 1-3,5 ч. связь с белками плазмы 15-20%. Т1/2 2-3 ч и увеличивается у пациентов с нару­шениями функции почек. Небольшая часть активного вещества метаболизиру­ется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.

НЛР. Фамотидин может вызывать головную боль, головокружение и кож­ную сыпь.

Взаимодействие с другими ЛС. Практически не влияет на функционалынoe состояние системы микросомалыного окисления, не изменяет фармакокине­тические параметры других ЛС.

Низатидин

Фармакодинамика. Продолжительность антисекреторного эффекта 24 ч. Препарат принимают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.

Фармакокинетика. Биодоступность низатидина 75-100%. Максимальная концентрация достигается через 1-3 ч. Т1/2 около 1,2 ч.

НЛР. Низатидин может вызвать повышение потоотделения, сонливость, тошноту, повышение трансаминаз в сыворотке крови, редко тромбоцитопению. аллергические реакции, тахикардию.

4. Клинико-фармакологическая характеристика β-адреноблокаторов. Классификация β-адреноблокаторов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения β-адреноблокаторов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие β-адреноблокаторов с лекарственными средствами других групп.

Клиническая фармакология β-адреноблокаторов

Благодаря снижению адренергической активации сердца β-адреноблокаторы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улуч­шение. Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного.

Некоторые β-адреноблокаторы умень­шают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол спо­собны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокар­дии, поэтому рекомендуется постепенное уменьшение дозы.

Противопоказания к применению β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 в минуту), артериальной гипотензии (АД систолическое ниже 100 мм рт. ст.), обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения пе­риферического кровообращения, декомпенсация хронической сердечной не­достаточности, беременность.

НЛР. При лечении β-адреноблокаторами возможны брадикардия, артери­альная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, бронхоспазм, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического арте­риального кровотока), гиперлипидемия, нарушение толерантности к углево­дам, в редких случаях импотенция. Могут возникать сонливость, головокру­жения, снижение скорости реакции, слабость, депрессия.