Взаимодействие лекарственных средств

Под взаимодействием ЛС понимается изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их приме­нении. Клинически значимы взаимодействия ЛС, из­меняющие эффективность и безопасность фармакотерапии. Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов.

На­пример, комбинация ампициллина с оксациллином по­вышает эффективность антибактериальной терапии пу­тем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду амилорида (калийсберегающий диуретик) повышает безопасность диуретической терапии в отно­шении развития гипокалиемии.

Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии. При этом говорят о нерациональном комбинировании ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при арте­риальной гипертензии и хронической сердечной недо­статочности.

Кроме того, выделяют потенциально опас­ные комбинации ЛС, когда совместное назначение препаратов приводит к снижению безопасности фарма­котерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС яв­ляются серьезной клинической проблемой. Причиной смерти пациентов являются вза­имодействия ЛС в потенциально опасных комбинаци­ях.

Виды взаимодействия ЛС

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распре­деление, метаболизм, выведение) другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение концентрации ЛС в плазме, а следо­вательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.).

Под фармакодинамическим взаимодействием понима­ется влияние одного ЛС на фармакологическую активность другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через желудоч­но-кишечный тракт одних ЛС под действием других может включать в себя образование хелатных соединений, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, повреждение слизистой оболочки кишечника, изме­нение моторики желудочно-кишечного тракта и др. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению вса­сывания через желудочно-кишечный тракт. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или интер­вале между приемами ЛС менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особен­но значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также для препа­ратов, требующих быстрого достижения максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом по­лувыведения.

Изменение рН желудочного содержимого. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Повышение рН желудочного содержимого повышает ионизацию слабых кислот и снижает ионизацию слабых оснований, следова­тельно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться.

Таким об­разом, ЛС (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса), влияющие на рН желудочного содержимого, могут вли­ять на всасывание применяемых совместно с ними ЛС. Совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. В противоположность этому увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание буформина (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого пре­параты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (так как быстрее растворяется оболочка таблетки), до того, как препарат дос­тигает тонкой кишки. Таких взаимодействий при всасывании можно избе­жать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Нормаль­ная микрофлора желудочно-кишечного тракта активно участвует во всасыва­нии некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Антибактериальные ЛС, осо­бенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору, могут влиять на всасывание. Совместное применение дигоксина и эритромицина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождает­ся НЛР вплоть до гликозидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, применяемые при химиотерапии злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигок­сина, при этом его эффективность снижается.

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опо­рожнения желудка в большинстве случаев ускоряет всасывание ЛС, поскольку

ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Моторику могут усиливать метоклопрамид, домперидон, цизаприд, эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное дей­ствие - увеличение времени прохождения ЛС по желудочно-кишечному трак­ту при приеме антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков. Всасывание и биодоступность ЛС увеличиваются, а следовательно, повышается риск НЛР.

Взаимодействие ЛС при распределении. Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. ЛС - слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС - слабые основания - с кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким срод­ством к белкам, оно вытеснит из связи конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увели­чению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, бутадион, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, синкумар, фенилин).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее вре­мя известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма Л С (индукция), так и по­давлять ее (ингибирование).

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метабо­лизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вслед­ствие воздействия на них определенного химического соединения, в частно­сти ЛС.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности фер­ментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), сни­жают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам. Подобный механизм называется конкурентным метаболическим взаимодействием.

Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может включать в себе изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) либо снижения артериального давления или тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих ско­рость клубочковой фильтрации, с препаратами, выделяющимися преимуще­ственно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию НЛР. Например, снижение скорости клубоч­ковой фильтрации фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков с повышением их концентрации в крови и увеличе­нием риска нефротоксичности. Нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации с накоплением в организме некоторых ЛС, напри­мер дигоксина.

Изменение канальцевой секреции. Ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникаль­ная система. Ингибирование этой системы может привести к повышению кон­центрации в крови ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция. Так, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза повышает его концентрацию в крови.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные мо­лекулы ЛС. Поскольку на ионизацию ЛС сильно влияет рН мочи, его измене­ние может существенно изменять реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС - слабых ос­нований, а при ощелачивании ЛС - слабых кислот. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий - использование бикарбоната на­трия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения НЛР (кристаллурии и др.) применяют щелочное питье (щелочные минеральные воды).

При снижении рН мочи угнетается канальцевая реабсорбция амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, новокаина, хинина, хлорохина, при повы­шении рН - аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофу-рантоина, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

Фармакодинамичвским называют взаимодействие, при котором одно ЛС изменяет фармакологический ответ организма на другое ЛС. Фармакодина­мическое взаимодействие связано с изменением фармакологической активно­сти ЛС без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). Клинически значимым ре­зультатом фармакодинамического взаимодействия ЛС может быть антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимается взаимодействие ЛС, приводя­щее к устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Синергизмом называют однонаправленное действие ЛС, обес­печивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждо­го ЛС в отдельности. Различают следующие виды синергизма:

• Сенситизирующее взаимодействие - фармакологический эффект ЛС усиливается другим Л С, собственно не дающим такого фармакологического эффекта.

• Аддитивное действие - результат синергического взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого суммарного эффекта.

• Суммация действия - фармакологический эффект комбинации ЛС, примерно равный сумме эффектов каждого из них.

• Потенцирование - конечный фармакологический эффект комбинации ЛС, превышающий сумму эффектов каждого компонента.

Синергическое фармакодинамическое взаимодействие. В основе синергического взаимодействия лежит однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Приведем несколько примеров синергического фармакодинамического взаимодействия. β-Адреноблокатор пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшают частоту сердеч­ных сокращений (отрицательный хронотропный эффект), угнетают атриовен-трикулярную проводимость и т.д. Совместное применение этих препаратов усиливает указанные фармакологические эффекты, комбинация пропранолола и верапамила потенциально опасна. Гипогликемическое действие инсули­на может значительно усиливаться гипогликемизирующими средствами груп­пы сульфонилмочевины. Хотя иногда такие взаимодействия используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные НЛР (гипогликемию) и требуют более жесткого контроля безопасности. Комбинация - теофиллина с β2-адреномиметиками, например сальбутамолом, обеспечивает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но суще­ственно увеличивает риск нарушений ритма сердца. Большинство антибиоти­ков подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирую­щей витамин К, поэтому при их совместном применении с непрямыми антикрагулянтами (по механизму действия они являются антагонистами вита­мина К) значительно повышается риск геморрагических осложнений.

Антагонистическое фармакодинамическое взаимодействии. Влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС служит. НПВС угнетают гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов. Кроме того, назначение НПВС больным с хрони­ческой сердечной недостаточностью увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, связано со снижением эффективности диуретиков и ингибито­ров АПФ. Механизм этих феноменов связывают с угнетением синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках.

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (фенамин, эфедрин) приводит к гипертоническому кризу, который может со­провождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Дело в том, что симпа-томиметики способствуют выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнете­ния МАО. Ингибиторы МАО вступают в подобное взаимодействие с некото­рыми пищевыми продуктами, содержащими симпатомиметическое соедине­ние тирамин (сыр камамбер).

Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих фак­торов, в основном от возраста больного, сопутствующих заболеваний, поли-прагмазии, терапевтической широты применяемых ЛС.

Возраст больного. Взаимодействия ЛС чаще отмечаются в так называемых крайних возрастных группах, т.е. у пожилых и новорожденных. Это можно

объяснить особенностями фармакокинетики ЛС. Процессы метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных еще несовер­шенны, а у пожилых замедлены из-за возрастных изменений функций желу­дочно-кишечного тракта, печени, почек. ЦНС пожилых более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь — к М-холиноблокаторам. Кроме того, у пожилых, как правило, много сопутствующих заболеваний и, следовательно, им назначают большее число ЛС (полипрагмазия). В связи с этим пожилые и новорожденные нуждаются в более тщательном подборе Л С, чтобы не допустить опасных вза­имодействий.

Сопутствующие заболевания. Риск опасных взаимодействий ЛС при сопут­ствующих заболеваниях увеличивают:

• изменения при некоторых заболеваниях (хроническая сердечная недо­статочность, заболевания печени и почек) фармакокинетики ЛС, прежде все­го из-за поражения слизистой оболочки кишечника, почек, печени, снижения синтеза белков плазмы крови;

• длительное применение ЛС — индукторов или ингибиторов ферментов метаболизма, а также ЛС, вытесняющих другие препараты из связи с белком, и т.д.

Полипрагмазия. Риск опасных взаимодействий особенно высок при назна­чении сразу нескольких ЛС. Если больному назначено 2 ЛС, то вероятность взаимодействия составляет 3—5%, а если 10 ЛС, то — не менее 20%. Например, если больному, принимающему непрямой антикоагулянт варфарин, назначили ципрофлоксацин или циметидин, это скорее всего не приведет к клинически значимому взаимодействию, хотя увеличится вероятность повы­шения концентрации варфарина. Если назначены все 3 вышеперечисленных препарата, то концентрация варфарина в плазме резко возрастет и, следова­тельно, значительно увеличится риск серьезных геморрагических осложнений.

Терапевтическая широта ЛС. Риск опасного фармакокинетического взаи­модействия ЛС больше, если ЛС имеет небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). Даже небольшое повышение концентра­ции таких ЛС в крови может привести к серьезным НЛР вплоть до интоксика­ции.

Узкий терапевтический диапазон имеют аминогликозиды, варфарин и дру­гие непрямые антикоагулянты, дигоксин и другие сердечные гликозиды, пе-роральные сахароснижающие ЛС, соли лития, теофиллин, трициклические антидепрессанты, фенитоин, циклоспорин А.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность фармакотерапии.

29. Особенности применения лекарственных средств у беременных, кормящих матерей, детей и лиц пожилого возраста.

30. Перечислите группы лекарственных средств, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточности. Клинико-фармакологическая характеристика кардиотонических средств негликозидной природы. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения кардиотонических средств негликозидной природы. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие кардиотонических средств негликозидной природы с лекарственными средствами других групп.

31. Клинико-фармакологическая характеристика антигистаминных лекарственных средств. Классификация антигистаминных лекарственных средств. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения антигистаминных лекарственных средств. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие антигистаминных лекарственных средств с лекарственными средствами других групп.

Клиническая фармакология блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов

Гистамин является одним из важнейших медиаторов аллергических реакций. У человека наиболее высокие концентрации гистамина отмечаются в коже, легких и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Освобождение гистамина из гранул тучных клеток происходит под действием различных физических и химических раздражителей. Гистамин, высвобождаемый тучными клетками в ходе аллергических реакций, взаимодействует преимущественно с Н1-рецепторами.

Фармакодинамика и механизм действия. Блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций, так как являются конкурентными антагонистами гистамина. Эти ЛС оказывают противоаллергическое, противозудное, противоэкссудативное действие. Уменьшают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей и спазма гладкой мускулатуры.

Антигистаминное действие этих ЛС проявляется только при повышенных концентрациях гистамина. Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов предуп¬реждают воздействие; гистамина на мускулатуру желудочно-кишечного тракта, но не влияют на тонус мышечного слоя бронхов и не могут применяться для лечения бронхиальной астмы. Антигистаминные препараты эффективно блокируют вызванное гистамином повышение проницаемости сосудистой стенки и устраняют действие гистамина на нервные окончания, которое проявляется зудом, предотвращают появление волдырей при кожной аллергии, уменьшают зуд, чиханье и повышенное отделение слизи из носа. Вместе с тем эти препараты весьма умеренно влияют на расширение сосудов и гипотензию, вызванные гистамином.

НЛР. К НЛР антигистаминных препаратов первого поколения относятся седативное, местноанестезирующее действие, влияние на слизистые оболочки, вызывающее их сухость, возникновение тахифилаксии, что требует частой смены одного антагониста Н,-рецепторов на другой в ходе длительного лечения. Препараты второго поколения практически полностью лишены этих нежелательных особенностей.

Антигистаминные препараты второго поколения крайне редко вызывают НЛР со стороны ЦНС и вызывают антихолинергические эффекты, что значительно отличает их от предшественников. Недостатком некоторых препаратов второго поколения является возможность развития тяжелых желудочковых аритмий из-за удлинения интервала Q—Г (см. главу 15). Это в основном относится к терфенадину и астемизолу (в некоторых странах их применение запрещено).

Эти НЛР связаны с кумуляцией препаратов в организме, которая возможна при передозировке или вследствие угнетения их печеночного метаболизма (ингибирование изофермента CYP3A4 при одновременном приеме противогрибковых средств — кетоконазола, итраконазола или макролидных антибиотиков — эритромицина, а также некоторых продуктов питания —грейпфрутового сока). У метаболитов антигистаминных ЛС II поколения (лоратадина и эбастина) не описана кардиотоксичность.

Показания. Аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), конъюнктивит, поллиноз, крапивница, отек Квинке, зудящие дерматозы, реакции, вызванные высвобождением гистамина, аллергические реакции на укусы насекомых.

Общие противопоказания: гиперчувствительность, беременность, период лактации. Для ЛС первого поколения — глаукома, гиперплазия предстательной железы, одновременный прием ингибиторов МАО.

Классификация антигистаминных средств. Антигистаминные средства первого поколения давно использовали для лечения аллергии, но в настоящее время их применение крайне ограничено из-за НЛР (в первую очередь седативный и антихолинергический эффекты). Применение этих ЛС ограничивают также кратковременность антигистаминного действия и необходимость многократного приема в течение суток. Это касается всех представителей антигистаминных препаратов первого поколения.

Антигистаминные средства второго поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин, терфенадин) и третьего поколения (фексофенадин) эффективно уменьшают симптомы аллергии, их действие наступает быстро (в течение 1—2 ч) и продолжается 24 ч (за исключением акривастина).

Этим ЛС свойственны очень высокая специфичность и высокое сродство к Н,-рецепторам, отсутствие блокады других типов рецепторов. Адсорбция антигистаминных препаратов второго поколения не зависит от приема пищи. Препараты второго поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, благодаря чему у них отсутствует (или крайне редко отмечается) седативное действие. Применение этих ЛС не вызывает та-хифилаксии. Препараты могут использовать пациенты, которым противопоказаны ЛС первого поколения. Благодаря тому что антигистаминные средства второго поколения лишены холинолитического действия и не вызывают сухости слизистых оболочек, их (в отличие от ЛС первого поколения) можно применять для лечения риноконъюнктивита.

Третье поколение антигистаминных препаратов представлено активным метаболитом терфенадина — фексофенадином. Он обладает высокой антигистаминной и противоаллергической активностью, на концентрацию фексофена-дина не влияет функциональное состояние метаболизирующих систем печени (практически все препараты второго поколения являются пролекарствами, а лечебное действие оказывают их метаболиты). Фексофенадин не дает сколько-нибудь заметного седативного эффекта и лишен кардиотоксического действия. Другие представители антигистаминных средств третьего поколения также являются фармакологически активными метаболитами ЛС второго поколения.

Существуют антигистаминные препараты для местного применения — азе-ластин и левокабастин. Они являются эффективными и высокоселективными блокаторами Н,-гнетаминовых рецепторов. Азеластин и левокабастин в виде назального спрея быстро купируют зуд и чиханье. Препараты имеют высокий профиль безопасности.

Антигистаминные препараты первого поколения Хлорпирамин (супрастин)

Фармакокинетика. При приеме внутрь практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации 2 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 4—6 ч. Хорошо распределяется в организме, в том числе в ЦНС. Интенсивно метаболизирует-ся в печени. Выводится почками и через кишечник.

НЛР. Головокружение, слабость, сонливость, сухость во рту, тошнота, диарея, гастралгия, нарушение координации движений.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие средств для наркоза, снотворных, седативных препаратов, опиоидных анальгетиков, местных анестетиков. Несовместим с этанолом. Трициклические антидепрессанты усиливают м-холиноблокирующее и угнетающее действие на ЦНС. Кофеин и фенамин уменьшают угнетающее действие на ЦНС.

Клемастин (тавегил)

Фармакодинамика. Антигистаминное действие достигает максимума через 5—7 ч после приема и сохраняется в течение 10—12 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая. Время достижения максимальной концентрации в плазме 2—4 ч. С белками плазмы связывается 95%. В период

лактации в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Претерпевает метаболизм в печени.

Выведение из плазмы двухфазное, соответствующие Т1/2 — 3,6—0,9 и 37—16 ч. Метаболиты (45—65%) выделяются почками.

НЛР. Повышенная утомляемость, сонливость, сухость во рту, головная боль, головокружение, кожные реакции, тошнота, гастралгия, запор, тремор; аллергические реакции, рвота, диарея, учащенное или затрудненное мочеиспускание, сгущение бронхиального секрета и затруднение отделения мокроты, артериальная гипотензия (чаще у пожилых), сердцебиение, экстрасистол.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие седативных и снотворных средств. Нельзя сочетать с ингибиторами МАО, несовместим с этанолом. Кетотифен

Фармакодинамика. Стабилизатор мембран тучных клеток, обладает умеренной Н,-гистаминоблокирующей активностью. Терапевтическое действие в полной мере проявляется через 1,5—2 мес от начала терапии.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается практически полностью, биодоступность около 50% (из-за эффекта первого прохождения через печень). Максимальная концентрация достигается через 2—4 ч, с белками плазмы связывается 75%; Т 2 первой фазы 3—5 ч, второй 21 ч; метаболизируется в печени, выводится почками в виде метаболитов (главный метаболит, кетотифен N-глюкуронид, фармакологически неактивен). В течение 48 ч с мочой выводится основная часть принятой дозы (1% в неизмененном виде и 60-70% в виде метаболитов). Фармакокинетика у детей старше 3 лет не отличается от таковой у взрослых. Проникает в грудное молоко.

НЛР. Сонливость, сухость во рту, головокружение, замедление реакции (исчезают через несколько дней терапии), повышение аппетита, увеличение массы тела, тромбоцитопения, аллергические кожные реакции.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие снотворных, антигистаминных препаратов, этанола. В сочетании с гипогликемическими препаратами увеличивается вероятность развития тромбоцитопении.

Препараты второго поколения

Лоратадин (кларитин)

Фармакодинамика. Блокатор Н,-гистаминовых рецепторов (длительного действия). Противоаллергический эффект развивается через 30 мин, достигает максимума через 8—12 ч и длится 24 ч. Не влияет на ЦНС и не вызывает привыкания (не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается через 1,3-2,5 ч; прием пищи замедляет достижение максимальной концентрации на 1 ч. У пожилых людей и при алкогольном поражении печени максимальная концентрация возрастает на 50%.

С белками плазмы связывается на 97%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита дескарбоэтоксилоратадина при участии изо-

ферментов цитохрома Р450 CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6. Равновесные концентрации лоратадина и метаболита в плазме достигаются на 5-е сутки лечения. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Т|/2 лоратадина 3—20 ч (в среднем 8,4 ч), активного метаболита 8,8—92 ч (в среднем 28 ч); у пожилых пациентов соответственно 6,7—37 ч (в среднем 18,2 ч) и 11—38 ч (в среднем 17,5 ч). При алкогольном поражении печени Т1/2 возрастает в зависимости от тяжести заболевания.

Выводится с мочой и с фекалиями. У пациентов с хронической почечной недостаточностью и при проведении гемодиализа фармакокинетика практически не меняется.

НЛР. Повышенная утомляемость, тревожность, возбуждение (у детей), головокружение, головная боль, астения, сонливость, депрессия, дерматит, увеличение массы тела, потливость, жажда, судороги икроножных мышц, артралгия, миалгия, тошнота, рвота, сухость во рту, изменение вкуса, запор или диарея, диспепсия, гастрит, метеоризм, повышение аппетита, стоматит, кашель, сухость слизистой оболочки носа, синусит.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы CYP3A4 (в том числе кетокона-зол, эритромицин), ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (циметидин и др.) увеличивают концентрацию лоратадина в крови. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, зиксорин, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) снижают эффективность.

Цетиризин (зиртек)

Фармакодинамика. Эффект проявляется через 2 ч после приема и продолжается более 24 ч. При курсовом лечении толерантность не развивается.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после приема внутрь. В небольших количествах метаболизируется в печени (в отличие от других антагонистов Н,-рецепторов, которые преимущественно метаболизируются в печени с помощью системы цитохромов).

Т1/2 у взрослых 7—10 ч, у детей 6—12 лет 6 ч, 2—6 лет 5 ч. У больных с нарушением функции почек общий клиренс уменьшается. У больных, находящихся на гемодиализе, Т1/2 увеличивается до 20 ч. Проникает в грудное молоко.

НЛР. Возбуждение, сонливость, сухость во рту, редко головная боль, головокружение, мигрень, ощущение дискомфорта в животе, стоматит, гастрит, аллергические реакции, сердцебиение, повышение АД, анорексия, задержка мочи, тремор, нарушение функции печени, артралгия, миалгия, возбуждение, нервозность, бессонница, депрессия.

Взаимодействие с другими ЛС. В рекомендуемых дозах не усиливает действие этанола (при его содержании не более 0,8 г/л), тем не менее следует соблюдать осторожность.

Эбастин (кестин)

Фармакодинамика. После однократного приема 0,01 г внутрь антигиста-минное действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 48 ч. После 5-дневного курса лечения антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч в результат»; действия активного метаболита. Не обладает антихолинерги-ческой активностью, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не дает седативного эффекта.

Фармакокинетика. Абсорбция 90-95%; метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит каребастин. Максимальная концентрация достигается через 2,6—4 ч и составляет 80—100 нг/мл. Равновесная концентрация достигается через 3—5 дней и составляет 130—160 нг/мл. С белками плазмы связывается 95%. Т|/2 каребастина 15—19 ч, 60—70% препарата выводится почками в виде конъюгатов. При почечной недостаточности Т|/2 возрастает до 23-26 ч, при печеночной недостаточности — до 27 ч.

НЛР. Головная боль, сухость во рту, сонливость. Редко абдоминальные боли, диспепсия, тошнота, астенический синдром, бессонница, риниты, синуситы.

Взаимодействие с другими ЛС. Не рекомендуется назначать одновременно с кетоконазолом и эритромицином (увеличение риска удлинения интервала Q—T).

Астемизол

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 30—60 мин; метаболизируется в печени, выводится с желчью. При гемодиализе не выводится.

НЛР. Судороги, парестезии, миалгия, артралгия, снижение настроения, бессонница, кошмарные сновидения, повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакции (ангионевротический отек, бронхоспазм, сыпь, зуд, анафилактоидные реакции).

Взаимодействие с другими ЛС. Имидазольные противогрибковые средства, макролиды, хинин замедляют биотрансформацию.

Терфенадин

Фармакодинамика. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на ЦНС. Начало действия через 1—2 ч, максимум действия через 3—4 ч после приема, продолжительность действия 12 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 70% (не зависит от приема пищи), биодоступность низкая (эффект первого прохождения). Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью. С белками плазмы связывается 97% (активный метаболит связывается на 70%). Максимальная концентрация достигается через 1 ч при приеме 60 мг и составляет 1,5 мкг/л. Распределяется по всем органам и тканям: максимальные концентрации в легких и печени, минимальные в ЦНС и крови.

Т|/2 равен 8,5 ч. 60% выводится через кишечник (50% в виде активного метаболита, 2% в неизмененной форме), 40% — почками (в виде метаболитов).

При печеночной недостаточности скорость образования и клиренс активного метаболита снижаются.

НЛР. Сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, головокружение, парадоксальная реакция (кошмарные сновидения, необычное возбуждение, нервозность, двигательное возбуждение или раздражительность).

Взаимодействие с другими ЛС. Кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, метронидазол, миконазол, мибефрадил повышают концентрацию терфенадина в крови (вследствие снижения метаболизма).

Трициклические антидепрессанты, блокаторы медленных кальциевых каналов, цизаприд, дизопирамид, мапротилин, фенотиазины, пимозид, прокаи-намид, хинидин, спарфлоксацин повышают риск развития аригмий (удлинение интервала Q—T).

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию терфенадина в плазме (удлинение интерв;ша Q—T).

Средства, угнетающие ЦНС, и этанол усиливают угнетающее действие препарата на ЦНС.

Терфенадин усиливает антихолинергические эффекты антихолинергических средств вплоть до паралитической непроходимости кишечника.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола и не выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты реакций.

Фексофенадин

Фармакодинамика. Антигистаминный эффект проявляется через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч. После 28 дней приема привыкания не наблюдалось. В интервале доз 10—130 мг отмечается дозозависимый эффект. Не вызывает существенных изменений интервала Q—T, не оказывает седативного действия.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация определяется через 1—3 ч. Среднее значение максимальной концентрации после приема 180 мг — приблизительно 494 нг/'мл, а после приема 120 мг — 427 нг/мл. С белками плазмы связывается 60—70%. Т]/2 после многократного приема 11—15 ч. Проникает в грудное молоко.

Подвергается частичному внепеченочному метаболизму (5% принятой дозы). 80% выводятся с желчью, 10% — с мочой в неизмененном виде.

НЛР. Головная боль, сонливость, вялость, тошнота, головокружение, повышенная утомляемость.

Взаимодействие с другими ЛС. При совместном приеме с эритромицином или кетоконазолом концентрация фексофенадина в плазме увеличивается в 2—3 раза, что связано, по-видимому, с увеличением абсорбции в желудочно-кишечном тракте и с сокращением либо выведения желчи, либо желудочно-кишечной секреции (не сопровождается усилением побочных эффектов).

Прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов за 15 мин до приема фексофенадина снижает его биодоступность (интервал между их приемом дол-, жен быть не менее 2 ч).

Азеластин (аллергодил)

Препарат для местного применения (назальный спрей, глазные капли).

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь 81 %, с белками плазмы связывается 80%; Т1/2 20 ч. Выводится почками в виде неактивных метаболитов. Проникает через плаценту и секретируется в грудное молоко.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 6 лет противопоказан спрей назальный, до 4 лет не применяют глазные капли).

НЛР. Раздражение и сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, нарушение вкусовых ощущений, при неправильном интраназальном введении (запрокидывание головы) горечь, сухость во рту, гастралгия, тошнота, рвота, сонливость, анорексия, увеличение массы тела, жажда. Глазные капли: раздражение конъюнктивы.

32. Перечислите основные группы антибиотиков. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы цефалоспоринов. Классификация антибиотиков группы цефалоспоринов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения антибиотиков группы цефалоспоринов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие антибиотиков группы цефалоспоринов с лекарственными средствами других групп.

Клиническая фармакология цефалоспоринов

Цефалоспорины являются одним из самых обширных классов антибиоти­ков. Наиболее распространена классификация цефалоспоринов по поколени­ям, внутри каждого поколения выделяют препараты для паренте­рального и перорального применения:

• Парентераль­ные

I поколение (Цефалотин,Цефазолин)

II поколение (Цефуроксим,Цефамандол)

III поколение (Цефотаксим,Цефтриаксон)

IV по­коление (Цефепим)

• Пероральные

I поколение (Цефалексин Цефадроксил)

II поколение (Цефаклор Цефуроксим аксетил)

III поколение (Цефиксим Цефтибутен)

IV по­коление

Спектр активности

Большинство цефалоспоринов обладают умеренной активностью среди анаэробов против фузобактерий, пептококков, пептострептококков и не дей­ствуют на неспорообразующие анаэробы группы В. fragilis.

Цефалоспорины I поколения имеют узкий спектр антимикробной активнос­ти. В современной клинической практике основное значение имеет их актив­ность против метициллиночувствительных стафилококков и стрептококков.

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов (гонокок­ков, менингококков, гемофил, М. catarrhalis, Е. coli, шигелл, сальмонелл, Р. mirabilis, P. vulgaris, клебсиелл), против S. pneumoniae, по действию на стафи­лококки и стрептококки близки к цефалоспоринам I поколения. Цефалоспорин II поколения для приема внутрь цефаклор менее активен против гемофил и пневмококков, чем цефуроксим. ефалоспорины II поколения не применяются для лечения кишечных инфек­ций и менингита вследствие большей эффективности цефалоспоринов III по­коления (цефотаксима и цефтриаксона).

Цефалоспорины III поколения обладают более высокой, чем цефалоспори­ны I и II поколения, активностью в отношении грамотрицательных микроор­ганизмов (гонококков, менингококков, гемофил, М. catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae), пневмококков (в том числе пенициллинорезис-тентных штаммов), высокоактивны против других стрептококков, но несколько уступают цефалоспоринам I и II поколения по антистафилококковой актив­ности.

Все цефалоспорины III поколения не действуют на представителей семей­ства Enterobacteriaceae, имеющих механизмы приобретенной резистентности.

Цефоперазон и особенно цефтазидим обладают клинически значимой ан-тисинегнойной активностью. Однако по активности против стрептококков и пневмококков антисинегнойные цефалоспорины уступают цефуроксиму, це-фотаксиму и цефтриаксону.

Цефоперазон/сульбактам (комбинация антисинегнойного цефалоспорина III поколения цефоперазона с ингибитором р-лактамаз сульбактамом) отли­чается высокой активностью против р-лактамазопродуцирующих микроорганизмов: грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинето-бактера, В. fragilis и других неспорообразующих анаэробов.

Цефалоспорины III поколения для приема внутрь (цефиксим и цефтибу-тен) обладают более узким спектром активности, чем парентеральные препа­раты того же поколения. Это касается прежде всего активности против пени-циллинорезистентных пневмококков и связано с относительно невысокой биодоступностью и меньшей аффинностью к пенициллинсвязывающим бел­кам у этих препаратов.

Цефалоспорины IV поколения (цефепим) более активны по сравнению с цефалоспоринами III поколения в отношении штаммов Enterobacteriaceae, осо­бенно против энтеробактера, цитробактера, серрации и провидендии, проду­цирующих хромосомные (3-лактамазы класса AmpC; P. aeruginosa и стафило­кокков. По действию на пневмококки, другие стрептококки, анаэробы цефалоспорины IV поколения близки к цефалоспоринам III поколения.

Фармакокинетика. Цефалоспорины для парентерального и перорального применения значительно различаются по фармакокинетическим характерис­тикам

Пероральные цефалоспорины быстро и хорошо всасываются при приеме внутрь, биодоступность от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефак­лор). Прием во время еды замедляет всасывание цефаклора, цефиксима и цеф-тибутена, но не снижает биодоступность этих препаратов. Цефуроксим аксе-тил является пролекарством, гидролизуется в желудочно-кишечном тракте с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу.

Цефалоспорины распределяются во многие органы, ткани и секреты (лег­кие, почки, печень, мышцы, кожа и мягкие ткани, кости, синовиальная, плев­ральная, перикардиальная и перитонеальная жидкость). Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим), а также цефалоспори­ны IV поколения (цефепим) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и могут использоваться для терапии менингитов. Цефалоспорин II по­коления цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер только при воспалении мозговых оболочек.

Большинство цефалоспоринов не метаболизируются. Исключением явля­ется цефотаксим, 50% введенной дозы которого подвергается биотрансформа­ции с образованием активного метаболита дезацетилцефотаксима с антимик­робной активностью и большим (по сравнению с цефотаксимом) Т_1/2 (1,5 ч).

Т, ₂ большинства цефалоспоринов составляют 1-2 ч, что требует приема антибиотиков этой группы 3-4 раза в сутки. Более длительные Т_1/2 (3-4 ч) имеют пероральные цефалоспорины III поколения цефиксим и цефтибутен, их принимают 1 раз в сутки. Наиболее длительный Т_|/2 у цефалоспорина III поколения цефтриаксона (до 5-7 ч), который при большинстве инфекций принимают 1 раз в сутки, а при менингите - 1-2 раза в сутки.

Большинство цефалоспоринов выделяются почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения (печень и почки).

НЛР. В целом цефалоспорины переносятся хорошо. Наиболее частые НЛР цефалоспоринов - аллергия (крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефалоспоринами и пенициллинами.

При терапии цефалоспоринами возможны гематологические реакции (лей­копения, гемолитическая анемия и др.), при применении цефоперазона не исключены гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям и дисуль-фирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю).

Могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны случаи псевдомембранозного колита, возможны обратимое повышение активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона).

При назначении парентеральных цефалоспоринов могут возникать мест­ные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном, флебиты при внутривенном введении.

Показания к применению

Различия в спектре антимикробной активности и фармакокинетических показателях цефалоспоринов разных поколений, а также препаратов одного поколения для парентерального и перорального применения позволяют выде­лить следующие основные показания для их назначения.

Цефалоспорины I поколения в настоящее время применяются для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не пневмококками и энтерококка­ми) и метициллиночувствительными стафилококками. Так, цефазолин при­меняют для лечения внебольничных инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной профилактики в хирургии. Основ­ные показания для назначения пероральных цефалоспоринов I поколения: стрептококковый тонзиллофарингит и легкие и среднетяжелые внебольнич-ные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, вызванные чувстви­тельными к цефалоспоринам стрептококками и стафилококками.

Применение цефалоспоринов I поколения при инфекциях мочевых и дыха­тельных путей нерационально в связи с узким спектром активности, распрост­ранением устойчивости среди наиболее вероятных возбудителей и появлением в клинической практике более эффективных антибактериальных препаратов.

Цефалоспорины II поколения можно назначать при всех показаниях, пере­численных для этих препаратов I поколения, а также при инфекциях верхних (острый средний отит, острый синусит) и нижних (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) дыхательных путей, инфекциях моче­вых путей (острый цистит, пиелонефрит).

Цефуроксим может служить альтернативой цефазолину при периопераци­онной антибиотикопрофилактике в хирургии. Цефуроксим и цефуроксим ак-сетил успешно используют при проведении ступенчатой терапии.

Цефаклор уступает цефуроксим аксетилу по активности в отношении рес­пираторных возбудителей (пневмококков и гемофил), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха, поэтому не рекомендуется для лечения острых средних отитов.

Цефалоспорины III поколения назначают для терапии тяжелых внеболь­ничных и нозокомиальных инфекций. Препараты без антисинегнойной активности для парентерального введения (цефотаксим, цефтриаксон) применяют для лечения тяжелых, угрожающих жизни инфекций, вызванных стрептококка­ми, пневмококками, гемофилами, менингококками, энтеробактериями. Это тя­желые формы инфекций дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого и эмпиема плевры — в комбинации с препаратами с антианаэробной активнос­тью), мочевых путей, инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов, инт­раабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными пре­паратами), генерализованный сальмонеллез, менингит и сепсис.

Эти препараты можно использовать для лечения некоторых инфекций в ам­булаторной практике, например при острой гонорее (цефтриаксон), а также при остром среднем отите у детей (цефтриаксон 1 раз в день внутримышечно 3 дня).

Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефопе-разон, цефтазидим) применяют при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Ан-тисинегнойные цефалоспорины обычно являются одним из обязательных ком­понентов при комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении. Данные препараты обладают более низкой активностью против S. pneumoniae, вследствие чего не рекомендуются для терапии пневмококко­вых инфекций.

Цефоперазон/сульбактам назначают по тем же показаниям, что и цефопе-разон, но он имеет преимущества при лечении абсцессов легких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых инфекций вследствие высокой анти­анаэробной активности, а также инфекций, вызванных бактериями рода аци-нетобактер.

Использование цефалоспоринов III и IV поколения для периоперацион-ной профилактики в хирургии нерационально прежде всего из-за их недоста­точной активности против S. aureus.

Показания к назначению пероральных цефалоспоринов 111 поколения (це-фиксим и цефтибутен) ограничены и включают случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов III поколения, инфекции мочевых путей, особенно у детей и беременных и кормящих, инфекции дыха­тельных путей (цефтибутен не рекомендуется при возможной пневмококко­вой этиологии).

Цефалоспорины IV поколения используют для терапии тяжелых, преимуще­ственно нозокомиальных, инфекций, вызванных резистентными возбудите­лями (энтеробактериями — энтеробактером, цитробактером, серрацией и про-виденцией, резистентными к цефалоспоринам II и III поколения в результате гиперпродукции хромосомных |3-лактамаз класса АтрС, а также P. aeruginosa), в том числе пневмонии, осложненных инфекций мочевых путей, кожи, мяг­ких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и ней-тропенической лихорадке.

Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов

Не рекомендуется смешивать цефалоспорины с другими препаратами в одном шприце или инфузионной системе. Следует соблюдать рекомендации производителя по использованию определенных растворителей. На всасывание пероральных цефалоспоринов в кишечнике может влиять пища; одновре­менный прием антацидов снижает их всасывание, поэтому между приемом этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами или петлевыми диу­ретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагрегантами и тром-болитиками увеличивается риск развития кровотечений. Цефоперазон дает дисульфирамоподобный эффект, поэтому недопустимо употреблять алкоголь во время терапии этим препаратом.

33. Клинико-фармакологическая характеристика нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Классификация. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие нестероидных противовоспалительных лекарственных средств с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) очень широко применяются в клинической практике, оказывая проти­вовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые бывают при многих заболеваниях.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспа­лительной активности и химической структуры. В 1-ю группу вклю­чены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС 2-й группы, дающие слабый, практически не имеющий клгнического значе­ния противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами «ненар­котические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

С практической точки зрения важно, что препараты однэй группы и даже близкие по химической структуре несколько различаются как по силе эффек­та, так и по частоте развития и характеру НЛР. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у кон­кретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Фармакодинамика

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнете­ние синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путгм ингибиронания фермента циклооксигеназы.

Противовоспалительное действие НПВС может быть связано со стабили­зацией мембран лизосом, торможением активации нейтрофилов и нарушени­ем высвобождения из них медиаторов воспаления.

В реализации аналгезирующего эффекта в определенной степени могут играть роль нарушение проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (метамизол) и активация опиоидных рецепторов (лорноксикам).

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. По противовоспа­лительной активности все НПВС уступают глюкокортикостероидам.

Развитие противовоспалительного эффекта отстает от аналгезирующего. Боль ослабевает в первые часы, а противовоспалительное действие наступает через 10—14 дней регулярного приема, причем при назначении напроксена или оксикамоь еще позднее — на 2—4-й неделе.

Аналтезирующий эффект НПВС проявляется в большей степени при болях слабой и средней интенсивности в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны, чем наркотические анальгетики (груп­па морфина). В отличие от наркотических анальгетиков НПВС не угнетают дыхательный центр и не вызывают лекарственную зависимость.

Жаропонижающий эффект. НПВС способны снижать только повышенную температуру тела и не влияют на нормальную. Больных необходимо предуп­реждать о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью.

Антиагрегационный эффект. В тромбо­цитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее выраженной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который при­меняется при этом в низкой суточной дозе (75—250 мг).

Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. В значи­тельной степени (более 90%) связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие ЛС и способствуя усилению их эффектов. Многие НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. НПВС метаболизируются в печени, метаболиты выделяются почками.

Показания к применению НПВС

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера. Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата.

Невралгия, радикулит, ишиас, люм­баго.

Почечная, печеночная колика. Головная и зубная боль, послеоперационные боли.

Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5 °С). Профилактика артериальных тромбозов.

Противопоказания

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности.

НЛР. Основное негативное свойство НПВС — высокий риск развития не­желательных реакций желудочно-кишечного тракта. У больных, получающих НПВС, отмечаются диспепсические расстройства (боли в животе, тошнота, рвота и др.), эрозии и язвы желудка и двенадцатиперст­ной кишки, кровотечения и перфорации.

Факторы риска гастротоксичности: женский пол, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутству­ющие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глю­кокортикостероидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная те­рапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух НПВС или более. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пироксикам.

Правила назначения и дозирования. Для каждого больного следует подби­рать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Чувстви­тельность больных к НПВС даже одной химической группы может сильно различаться, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

Лечение следует начинать с наименьшей дозы, при хорошей переносимо­сти через 2-3 дня ее можно повышать. В последние годы наметилась тенден­ция к увеличению разовых и суточных доз хорошо переносимых препаратов (ибупрофен) при сохранении ограничений для максимальных доз аспирина, индометацина, пироксикама. Следует учитывать, что противовоспалительный эффект аспирина проявляется только в дозах выше 4 г/сут.

При длительном курсовом лечении НПВС надо принимать после еды. Для получения быстрого аналгезирующего или жаропонижающего эффекта пред­почтительнее назначать их натощак, запивая стаканом воды. Наиболее быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, дают более бы­стрый эффект напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимые (ши­пучие) формы аспирина и парацетамола. Для быстрого купирования болевого синдрома можно использовать также парентеральные лекарственные формы НПВС (диклофенак, кеторолак и др.).

Лекарственные взаимодействия. При назначении в один и тот же срок НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. Однако они ослабляют эффект антигапертензивных препара­тов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и неко­торых других ЛС, что имеет существенное клиническое значение.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

• алюминийсодержащие антациды (алмагель, маалокс и др.) и холести-рамин снижают всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;

• глюкокортикостероиды и медленно действующие (базисные) противо­воспалительные средства (препараты золота и др.) усиливают противовоспа­лительное действие НПВС;

• наркотические анальгетики и седативные препараты усиливают обез­боливающий эффект НПВС.

34. Клинико-фармакологическая характеристика дезагрегантов и антикоагулянтов. Классификация дезагрегантов и антикоагулянтов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие дезагрегантов и антикоагулянтов с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — антитромбоцитарный препарат, наиболее часто применяемый при лечении и профилактике сердечно-сосуди­стых заболеваний.

Фармакодинамика. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты заклю­чается в торможении агрегации тромбоцитов путем необратимого подавления активности циклооксигеназы, что приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А. Большие дозы подавляют образование простациклина. Благо­даря необратимому торможению тромбоцитарной оксигеназы антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5—7 дней после однократного приема. По мере увеличения концентрации препарата в крови последовательно разви­ваются антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и аналгезируюший, а далее урикозурический' и противовоспалительный эффекты.

Большие дозы препарата оказывают ингибируюшее действие не только на об­разование тромбоксана А₂ в тромбоцитах (положительныл эффект), но и на синтез простациклина (простагландина) в эндотелии сосудов, чем снижается антиагрегантный эффект препарата.

Фармакокинетика. Ацетилсалициловая кислота быстро и полно всасывает­ся при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 20-30 мин. Связывание с белками зависит от концентрации и составляет 49— 70%. Метаболизируется на 50% при первом прохождении через печень с обра­зованием метаболитов — салициловой, гентизиновой кислот и др. Выводится в основном почками в виде метаболитов, Т1_/2 зависит от дезы и составляет для салициловой кислоты 2, 4 и 20 ч для доз 0,5, 1 и 5 г соответственно.

НЛР. Самыми частыми НЛР ацетилсалициловой кислоты являются желу­дочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим действием препа­рата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Серьезные крово­течения и геморрагические инсульты при приеме малых доз аспирина встречаются довольно редко. Кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты могут возникать у больных с нераспознанной язвенной болезнью, другими заболеваниями с повышенной склонностью к кровотечениям или при применении ацетилсалициловой кислоты в комбинации с другими противо-свертывающими препаратами (гепарином, тромболитическими ЛС). Возмож­ны аллергические реакции (сыпь, анафилактический шск), бронхоспазм (у больных с аспириновым вариантом бронхиальной астмы)

Взаимодействие с другими препаратами. Антиагрегантное действие усили­вается при совместном применении с гепарином, непрямыми антикоагулян­тами, другими антиагрегантами, но при этом увеличивается риск побочных эффектов. Глкжокортикостероиды усиливают ульцерогенное действие, аце­тилсалициловая кислота уменьшает эффект спиронолактона и урикозуричес-ких средств.

Тиклопидин (тиклид) является производным тиенопиридина.

Фармакодинамика. Тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ и большинством других индукторов (колла­ген, тромбин, арахидоновая кислота, серотонин и др.). Тиклопидин тормозит также реакцию высвобождения тромбоцитов, повышает деформируемость эрит­роцитов и вязкость цельной крови. Антиагрегантный эффект тиклопидина обычно проявляется через 24-48 ч после приема внутрь и достигает максимума через 3—5 дней. Значительная антиагрегантная активность тиклопидина сохраняется в течение 72 ч после отмены препарата, а индуцируемая АДФ агрегация тромбоцитов возвращается к исход­ным значениям через 4—8 дней после отмены препарата. Для получения быстрого антиагрегантного эффекта лечение часто начинают с одновременного приема аспирина, дающего немедленный эффект, и тиклопидина, нарушающего функ­цию тромбоцитов позже и в более широком диапазоне. После совместного при­ема в течение 6—7 дней переходят на длительную терапию только тиклопидином.

Фармакокинетика. Быстро абсорбируется после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в крови через 2 ч, биодоступность составляет 80—90% (увеличивается при приеме после еды). Связывается с белками крови на 98%. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, один из которых фармакологически активен. Т_|/2 после однократного приема внутрь составляет 7—8 ч, а последействие сохраняется в течение 5—7 дней после отме­ны препарата. Экскретируется с мочой в основном в виде метаболитов.

НЛР. Тиклопидин у 5—7% больных вызывает тошноту, понос и другие дис­пепсические явления, а также кожную сыпь, повышение уровня печеночных ферментов. Самым серьезным, хотя и нечастым, осложнением терапии являет­ся развитие лейкопении и нейтропении, доходящей в отдельных случаях до агранулоцитоза. При назначении тиклопидина следует проводить системати­ческий контроль картины крови. Желудочно-кишечные кровотечения встреча­ются реже, чем при лечении аспирином. Тиклопидин отменяют за 10—14 дней до оперативного вмешательства, чтобы уменьшить риск кровотечения.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания крови, при которых увеличено вре­мя кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелые нарушения функ­ции печени, беременность, лактация.

Клопидогрель (плавике), как и тиклопидин, является производным тиено-пиридина.

Фармакодинамика. Механизм антиагрегантного действия клопидогреля и тиклопидина, по-видимому, одинаков, но выраженность этого действия боль­ше у клопидогреля. Торможение агрегации тромбоцитов развивается через 2 ч после приема. Терапевтическое антиагрегантное действие стабилизируется через 3—7 дней от начала терапии и продолжается 1 нед (время обновления тромбоцитов) после прекращения лечения.

Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов в значительно меньших до­зах, чем тиклопидин, лучше переносится больными, реже дает побочные эф­фекты и, что особенно важно, почти никогда не вызывает лейкопении и нейтропении. Это позволяет применять его достаточно длительно.

Фармакокинетика. При приеме внутрь клопидогрель быстро всасывается, связь с белками крови составляет 94—98%, метаболизируется в печени с обра­зованием метаболитов, выводится с мочой и фекалиями. Т основного мета­болита 8 ч.