Клиническая фармакология статинов

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусин­тетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.

Для достижения одинакового эффекта по снижению уровня холестерина требуется применение разных суточных доз следующих лекарственных препаратов:

• флувастатин — 40 мг;

• ловастатин — 20 мг;

• правастатин — 20 мг;

• симвастатин — 10 мг;

• аторвастатин — 5 мг;

• церивастатин — 0,2 мг.

Механизм действия: ингибируют редуктазу, угнетают образование ХС.

Показания: ГХС, ГХС + ГТГ.

Фармакодинамика и механизм действия. Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фер­мента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что при­водит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.

Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:

• улучшение функционирования эндотелия;

• уменьшение процессов окисления ЛПНП;

• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической бляшки;

• ингибирование тромбообразования;

• уменьшение тромбогенного ответа;

• противовоспалительный эффект.

Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холе­стерина ЛПНП на 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, прак­тически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане оцкогенности.

Фармакокинетика. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые яв­ляются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополни­тельной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 2.

Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначе­нии со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.

Таблица 2. Фармакокинетические свойства статинов

Основные свойства	Ловастатин	Симвастатин	Права-статин	Флувастатин
Всасывание из желудочно-кишечного тракта, %	30	85	34	95-100
Пресистемная элиминация, %	80-85	60	66	Высокая
Биодоступность, %	<5	<5	10-25	Низкая
Время достижения максимальной концентрации, ч	2-4	1-2	0,7-1,5	0,7-1,5
Связывание с белками крови, %	>95	>95	43-48	98
Т 1/2, час	15	15,6	1-2,5	0,5
Выведение с желчью, %	70	87	50	95

НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1—2% пациентов наблюда­ется повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как прави­ло, не более чем в 3—5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко — миопатией (у 0,1—0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, по­вышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.

Лекарственные взаимодействия. Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.

Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осу­ществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флу­вастатин метаболизируется на 50—80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может при­вести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин — циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин — алпрснолол, диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.

Ловастатин (мевакор) — первый и наиболее широко применяемый препа­рат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лече­ние проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20—45%. Отмечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполипопротеинов В и Е на 10—25% и повышение содержания ЛПВП на 6—15%.

Симвастатин (зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклероти-ческой активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием β-гидроксикислотного ак­тивного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назнача­ют 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20—40%, холестерина ЛПНП на 35—45%, триглицери­дов на 10—20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5—15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный ин­фаркт миокарда) уменьшается на 34%.

Правастатин (липостат) по эффективности близок к ловастатину. Длитель­ное использование препарата приводит к снижению коронарной смертности на 24—51%, риска основных осложнений ИБС на 25—29%.

Флувастатин (лескол) метаболизируется в печени, но в отличие от других статинов его метаболиты неактивны, менее других вызывает поражение мы­шечной ткани. Длительный прием приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП на 26—30%. Для усиления гипохолестеринемического эффекта дозу препарата можно увеличивать или сочетать его с гиполипидемическими сред­ствами любой другой группы. В отличие от других статинов он эффективно повышает в крови больных содержание липопротеина А.

Статины, применяемые в России, представлены в табл.3.