Клиническая фармакология ингибиторов карбоангидразы

К ингибиторам карбоангидразы относится ацетазоламид (диакарб).

Фармакокинетика. Ацетазоламид хорошо всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта, достигая максимальной концентрации через 2 ч, продолжитель­ность действия до 12 ч. Распределяется главным образом в эритроцитах, поч­ках, мышцах, тканях глазного яблока и ЦНС. Связь с белками крови высокая, проникает через плацентарный барьер, биотрансформации не подвергается, выводится почками в неизмененном виде.

Показания. В настоящее время ингибиторы карбоангидразы в основном ис­пользуются при глаукоме, повышении внутричерепного давления, малых при­ступах эпилепсии. При задержке жидкости и отечном синдроме, связанном с хронической сердечной недостаточностью, легочным сердцем, нарушением функции печени или почек (особенно в сочетании с алкалозом), ацетазоламид применяют в составе комплексной терапии.

Противопоказания. Метаболический ацидоз и склонность к ацидозу, напри­мер, при сахарном диабете, нарушение функции печени и почек (в том числе острая и хроническая почечная недостаточность), гипокалиемия, беременность.

НЛР. Сонливость, головокружение, головные боли. При длительном примене­нии возможны парестезии, дезориентация, гемолитическая анемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, нефролитиаз, преходящая гематурия и глюкозурия.

Взаимодействие с другими ЛС. Мочегонный эффект ацетазоламида усиливает­ся теофиллином, ослабляется кислотообразующими диуретиками. При одновре­менном применении повышается риск появления токсических эффектов сали-цилатов, карбамазепина, эфедрина.

Применение. Препарат не следует назначать более 5 дней подряд из-за воз­можности развития метаболического ацидоза.

Клиническая фармакология осмотических диуретиков

К осмотическим диуретикам относятся маннит, мочевина.

Фармакокинетика. Осмотические диуретики плохо всасываются в ЖКТ, в связи с чем их приходится вводить парентерально. При приеме внутрь маннит вызы­вает осмотическую диарею. В организме не метаболизируется, выводится пу­тем почечной фильтрации без последующей канальцевой реабсорбции.

Показания. В качестве дегидратирующего средства осмотические диуретики используют для быстрого снижения внутричерепного или внутриглазного давле­ния при отеке мозга, внутричерепной гипертензии, эпилептическом статусе, ос­тром приступе глаукомы. Осмотические диуретики используют для создания форсированного диуреза при отравлениях барбитуратами, салицилатами и други­ми веществами. Маннит применяют для профилактики и лечения острой почеч­ной недостаточности при условии сохранения фильтрационной функции почек.

Противопоказания. Осмотические диуретики не применяют у больных с тя­желыми нарушениями функции почек, так как в этом случае гипертонический раствор вызывает увеличение внутрисосудистого объема жидкости и может при­вести к острой сердечной недостаточности и отеку легких. Не применяют осмо­тические диуретики у больных с декомпенсацией хронической сердечной недо­статочности из-за повышения объема внеклеточной жидкости и увеличения нагрузки на сердце, при электролитных нарушениях (гипохлоремия, гипонат-риемия, гипокалиемия).

НЛР. Дегидратация, диспепсические расстройства, нарушения водно-элек­тролитного баланса, головная боль, галлюцинации.

2. Перечислите основные группы антибиотиков. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы пенициллинов. Классификация антибиотиков группы пенициллинов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения антибиотиков группы пенициллинов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие антибиотиков группы пенициллинов с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Клиническая фармакология пенициллинов

Пенициллины подразделяют на группы в зависимости от химического стро­ения спектра активности.

Механизм действия пенициллинов заключается в нарушении образования кле­точной стенки бактерий из-за необратимого связывания с пенициллинсвязы-вающими белками. Эти белки являются ферментами, обеспечивающими син­тез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки.

Природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин). Все препараты природных пенициллинов облада­ют идентичным спектром активности (стрептококки, энтерококки и другие бактерии). Однако в настоящее время только около 10% стафилококков оста­ются чувствительными к природным пенициллинам. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны менингококки и гоно­кокки. Большинство анаэробов (клостридии, актиномицеты и др.) также вы­сокочувствительны к природным пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении трепонем, включая возбудители сифилиса и кле­щевого боррелиоза.

Антистафилококковые пенициллины (оксацилин). По антимикробному спект­ру оксациллин он близок к природным пенициллинам, но уступает им по активности в отношении большинства микроорганизмов. Оксациллин устойчив к действию стафилококковой пенициллиназы, поэтому активен в отношении пеницилли-норезистентных стафилококков. Стафилококковые инфекции являются ос­новным показанием к его назначению.

Аминопенициллины. Спектр активности аминопенициллинов расширен по сравнению с природными пенициллинами действием на Е. coli, шигеллы (только ампициллин), сальмонеллы, P. mirabilis, Н. pylori (только амоксициллин), листерии. Аминопенициллины разрушаются всеми р-лактамазами.

Ингибиторозащищенные аминопенициллины. Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата, ампи-циллина/сульбактама) расширен микроорганизмами - стафилококками, гонококками, гемофилами, Е. coli, P. mirabilis, клебсиелла.

Карбоксипенициллины Спектр действия карбенициллина и тикарциллина в отношении грамположительных бактерий в целом совпадает с таковым дру­гих пенициллинов, но активность ниже.

Фармакокинетика.

Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной сте­пени разрушаются в желудке, поэтому их вводят только парентерально. Фенок-симетилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчи­вы, их можно назначать внутрь. Лучше всего всасывается в желудочно-кишечном тракте амоксициллин – 75-93%, его биодоступность не зависит от пищи. Вса­сывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60%. Хуже всасываются ампицил­лин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность. Всасывание клавуланата состав­ляет 75%.

Бензилпенициллин прокаин и бензилпенициллин бензатин вводят только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, они создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие, поэтому их иногда называют «депо-пенициллины». Терапевтические концен­трации бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензилпенициллин бензатина – 3-4 нед.

Пенициллины распределяются во многие органы, ткани и биологические жидкости, создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой обо­лочке кишечника, половых органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. В небольших количествах пенициллины проникают через плаценту и в грудное молоко.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их Т 1_|/2 составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины выводятся с мочой и желчью. Их Т 1_/2 меньше изменяется при нарушении функции почек.

НЛР. Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми НЛР пенициллинов являются аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квин­ке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). При появлении признаков аллергической реакции (сыпи и др.) во вре­мя лечения пенициллинами следует немедленно отменить антибиотик.

При применении аминопенициллинов иногда возникает неаллергическая «ампициллиновая» сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом, получающих амино-пенициллины.

Неврологическая симптоматика включает в себя головную боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при при­менении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина), пси­хические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прока-ина).

Могут быть боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

При парентеральном введении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении (особенно ка­лиевой соли бензилпенициллина), флебиты при внутривенном введении (чаще при применении карбенициллина).

Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при ис­пользовании оксациллина), нарушение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения (при применении карбенициллина, реже — уреидопенициллинов).

Показания

Природные пенициллины: тонзиллофарингит, скар­латина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, пневмококковых инфекциях (пневмония, менингит, сепсис), инфекциях, вызванных другими стрептококками (инфекционный эндокардит — в комбинации с гентамици-ном или стрептомицином, профилактика эндокардита — феноксиметилпени­циллин); менингококковой инфекции; сифилисе; лептоспирозе; клещевом боррелиозе; газовой гангрене; актиномикозе. Показания к их использо­ванию ограничиваются лечением сифилиса (кроме нейросифилиса), длительной профилактикой ревматической лихорадки, лечением рожи, скарлатины.

Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяже-лых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожа).

В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпи­рическое применение при гонорее не оправдано.

Оксациллин. Стафилококковые инфекции различной локализации: инфекции кожи, мягких тканей, костей\суставов, пневмония, инфекционный эндокардит, сепсис.

Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины. Основные показания для применения этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а и ингибиторозащищенных производных — при более тяжелых или рецидивирующих формах. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема внутрь целесообразнее использоват амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

Препараты данной группы применяют для лечения:

• бактериальных инфек­ций верхних и нижних дыхательных путей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); внебольничных инфек­ций мочевых путей (острый цистит, пиелонефрит); менингита, вызванного гемофильной палочкой (ампициллин в высокой дозе внут­ривенно);

• эндокардита (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином) и его профилактики; лечения кишечных инфекций — ши-геллеза, сальмонеллеза (ампициллин); эрадикации Н. pylori (амоксициллин).

• Дополнительными показаниями являются инфекции кожи и мягких тка­ней, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, периоперационная профилактика в хирургии.

Лекарственные взаимодействия

Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск развития «ампициллиновой» сыпи. Оксациллин не следует сочетать с рифампицином ввиду антагонизма.

Применение высоких доз калиевой соли бензилпенициллина в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии. Нужно соблюдать осторож­ность при сочетании антисинегнойных пенициллинов с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать пенициллины с тромболитиками.

3. Перечислите группы лекарственных средств, применяемых для лечения заболеваний гастродуоденальной зоны. Клинико-фармакологическая характеристика Н2- гистаминоблокаторов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения Н2- гистаминоблокаторов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие Н2- гистаминоблокаторов с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

К лекарственным средствам, применяемых для лечения заболеваний гастродуоденальной зоны, относятся:

• блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов

• М-холиноблокаторы

• Ингибиторы протонной помпы

• Антациды и адсорбенты

• Гастропротекторы

• Противомикробные средства