Розпис зводу Сікстинської Капели
У 1505 році Мікеланджело був викликаний у Риму до Римського Папи Юлію II для виконання двох замовлень. Найбільш важливої був фресковий розпис зводу Сікстинської Капели. Працюючи лежачи на високих лісах прямо під стелею, Мікеланджело в період з 1508 по 1512 рік створив самі прекрасні ілюстрації до деяких біблійних сказань. На зводі папської каплиці він зобразив дев'ять сюжетів із Книги Буття, починаючи з Відділення Світла від Пітьми і включаючи Створення Адама, Створення Єви, Спокуса і Гріхопадіння Адама й Еви, і Всесвітній потоп. Навколо основних картин чергуються зображення пророків і сивілл на мармурових тронах, інші старозавітні персонажі і праотці Христа.
Для підготовки до цієї великої роботи Мікеланджело виконав величезну кількість ескізів і картонів, на яких зобразив фігури натурщиків у самих різних позах. Ці царствені, могутні образи доводять майстерне розуміння художником людської анатомії і рухи, що дало поштовх новому напрямку в західно-європейському мистецтві.
Гробниця Юлія II
Ще до того, як у 1505 році Мікеланджело було доручено папою Юлієм II розписати звід Сікстинської Капели, він одержав від того ж Юлія II замовлення на створення для нього гробниці, що повинна була стати самим чудової з усіх надгробних пам'ятників Християнських часів. Розташовуватися гробниця повинна була в споруджуваному тоді новому Соборі Св. Петра. Мікеланджело з ентузіазмом прийнявся за цю роботу, що повинна була включати більш ніж 40 фігур. Він проводив місяці в кар'єрах, щоб одержати необхідний каррарський мармур.
Однак, через недостачу засобів, Римський папа наказав йому відкласти роботу над гробницею і виконати спочатку розпис зводу Сікстинської Капели. Коли Мікеланджело повернувся до роботи над гробницею, він повторно розробив проект, намагаючись зробити його як можна менш дорогим. Він виконав деякі скульптури для гробниці, і в першу чергу саму прекрасну - Мойсея ( приблизно 1515 ). Мойсей повинний був стати центром композиції нового проекту. Зараз ця статую знаходиться в римській церкві Святого Петра у веригах. Мускулистий патріарх із тривожним поглядом сидить у неглибокій ніші. У руках його - скрижалі з Десятьма Заповідями. Його довга борода струменіє між могутніх пальців. Він дивиться вдалину, як би спілкуючись з Богом.
Дві інших чудових статуї, Скований бранець і Смерть Раба (обидві близько 1510-13 ) знаходяться в Луврі, Париж. Вони демонструють підхід Мікеланджело до скульптури. На його думку, фігури просто укладені усередині мармурового блоку, і задача художника - звільнити їх, видаливши надлишок каменю.
Часто Мікеланджело залишав скульптури незакінченими - або тому, що вони ставали не потрібні, або просто тому, що вони втрачали для художника свій інтерес.
Бібліотека Сан Лоренцо
Проект гробниці Юлія II вимагав архітектурного пророблення, але серйозна робота Мікеланджело на архітектурному поприщі почалася тільки в 1519 році, коли йому був замовлений фасад Бібліотеки Св. Лаврентія у Флоренції, куди художник знову повернувся (проект цей так і не був здійснений). У 1520-х роках він також розробив і витончений вхідний зал Бібліотеки, що примикає до церкви Сан Лоренцо. Спорудження ці були закінчені тільки через кілька десятиліть після смерті автора.
Мікеланджело, прихильник республіканської фракції, брав участь у 1527-29 роках у війні проти Медічі. У круг його обов'язків входили будівництво і реконструкція фортифікаційних зміцнень Флоренції.