Холестерин

Холестерин (ХС) — стероид, характерный только для животных организмов.

Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более 50% ХС, в тонком кишечнике — 15— 20%, остальной ХС синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает в сутки 0,3—0,5г (0.3-0.4) ХС. Общее содержание ХС в организме составляет в среднем 140г, 90-93% находиться в клетках, 7-10% - в крови (5,2+1,3 ммоль/л).

Биологическая роль ХС

1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и прочность;

2. В мембране ХС защищает полиненасыщенные ЖК от окисления;

3. из ХС синтезируются жёлчные кислоты (0,5-0,7 г ХС в сут) 0.45, стероидных гормоны (половые и кортикоиды) (40 мг ХС в сут) и витамин Д₃ (10 мг ХС в сут).

4. ХС является компонентом желчи, участвует в переваривании липидов.

Обмен ХС чрезвычайно сложен, в нем участвует около 300 разных белков.

Синтез ХС

Реакции синтеза ХС происходят в цитозоле и ЭПР клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека (около 100 последовательных реакций).

Синтез ХС делят на 3 этапа:

I этап синтеза ХС - образование мевалоната (мевалоновой кислоты).

1. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА;

2. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток к ацетоацетил-КоА с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза КТ. Однако синтез КТ происходит в митохондриях печени, а реакции синтеза ХС — в цитозоле клеток.

3. ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул НАДФH₂. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭПР, активный центр которого выступает в цитозоль.

II этап синтеза ХС - образование сквалена

1. Мевалонат превращается в изопреноидную структуру — изопентенилпирофосфат (5 атомов С);

2. 2 изопентенилпирофосфата конденсируются в геранилпирофосфат (10 атомов С);

3. Присоединение изопентенилпирофосфата к геранилпирофосфату дает фарнезилпирофосфат (15 атомов С).

4. 2 фарнезилпирофосфата конденсируются в сквален (15 атомов С).

III этап синтеза ХС - образование ХС

Сквален циклазой превращается в ланостерол, (4 цикла и 30 атомов С).

Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в ХС (27 атомов С).

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

Регуляция синтеза ХС

Ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктаза регулируется несколькими способами:

• ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ген ГМГ-КоА-редуктазы. В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного ХС в печени, однако с возрастом эффективность этой регуляции у многих людей снижается и уровень ХС повышается.

• Инсулин через дефосфорилирование осуществляет активацию ГМГ-КоА-редуктазы.

• Глюкагон через фосфорилирование осуществляет ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы.

Повышение концентрации исходного субстрата ацетил-КоА стимулирует синтез ХС.

Таким образом, синтез ХС активируется при питании углеводами и ингибируется при голодании.

Этерификация ХС

ХС образует с ЖК сложные эфиры (ЭХС), которые более гидрофобны чем сам ХС. В клетках эту реакцию катализирует АХАТ (ацилКоА: холестеролацилтрансферазой): ХС + АцилКоА → ЭХС + HSKoA

АХАТ содержится лишь в некоторых тканях, синтезированный им ЭХС формирует в цитоплазме липидные капли, которые являются формой хранения ХС. По мере необходимости ЭХС гидролизуются холестеролэстеразой на ХС и ЖК.

ЭХС синтезируются также в крови в ЛПВП под действием ЛХАТ (лецетин: холестеролацилтрансферазой): ХС + лецитин → ЭХС + лизолецитин

В составе ЛП ЭХС обеспечивают большую часть транспорта ХС в крови. На долю ЭХС крови приходиться 75% от общего количества ЭХС в организме.

Выведение ХС из организма

Так как производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды) водонерастворимы и в организме не расщепляются, они выводятся из организма в основном с калом в составе желчи и немного с потом через кожу.

В сутки из организма выводится от 1,0г до 1,3г ХС. ХС выводится с желчью (0,5-0,7 г/сут) в основном в виде жёлчных кислот и частично в чистом виде. Часть ХС в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи, образуя холестанол и копростанол. С кожным салом в сутки выделяется 0,1г ХС.

ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ

Концентрация ХС в крови взрослых составляет 5,2+1,2 ммоль/л, как правило, с возрастом она увеличивается. Нарушения обмена ХС чаще всего проявляется гиперхолестеролемией, повышением ХС в крови выше нормы.

Причины развития гиперхолестеринемии:

1. Избыточного поступления с пищей ХС. Так как выведение из организма ХС ограничено 1,2—1,5 г/сут, излишки ХС накапливаются;

2. Переедание, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет и гипотериоз способствуют гипергликемии и гиперлипидемии. Избыток углеводов и липидов в организме идет на повышенный синтез ХС;

3. Избыток в пище насыщенных и дефицит полиненасыщенных ЖК стимулирует в организме синтез ХС;

4. Некоторые дислипопротеинемии. Любой дефект рецептора ЛПНП (часто) или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к распространённому наследственному заболеванию — семейной гиперхолестеролемии. Она сопровождается ксантоматозом и атеросклерозом. У гомозигот с дефектом рецептора ЛПНП смерть в возрасте 5—6 лет от инфаркта или инсульта;

Ещё в 1987 г. Goldstein и Brown окончательно установили, что причиной семейной гиперхолестеролемии (СГХ) является дефект гена, ответственного за синтез апоВ-100 ЛПНП-рецептора на мембране гепатоцитов. У больных гетерозигот количество рецепторов снижено на 50%, а уровень ЛПНП крови повышен вдвое, что сочетается с ускоренным развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца с инфарктом миокарда уже в юном возрасте.

Коэффициент атерогенности = (ХС_общ –ХС_ЛПВП) / ХС_ЛПВП < 3

Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз и желчекаменную болезнь.

Статины – «золотой стандарт» терапии гиперхолестеринемии и атеросклероза – наиболее широко применяемая сейчас группа препаратов, доказавшая свою эффективность при ИБС и других формах атеросклероза во многих клинических исследованиях [Мартынов АИ и соавт., 1997; Кухарчук ВВ и соавт., 2003; Шевченко ОП, 2003]. Однако, было показано, что эти препараты оказывают некоторый токсический эффект на печень, пищеварительную систему и мышечную ткань. Кроме того, лечение статинами пожизненное, поскольку при прекращении их приёма наблюдается выраженный синдром отмены. Достаточно широкое применение статинов ограничивает и их высокая стоимость [Преображенский ДВ и соавт., 1995; Шевченко ОП, 2003]. Широкому применению других гиполипидемических препаратов препятствуют высокая частота побочных эффектов, риск возникновения гепатотоксичности и других органотоксических эффектов (фибраты, никотиновая кислота, анионообменные смолы) или менее выраженный эффект (пробукол и др.) [Джанашия ПХ, 1998; Аронов ДМ, 2000; Робинс Д, 2001].

Для лечения некоторых категорий больных атеросклерозом (например семейной гиперхолестеринемией), резистентных к диетической и гиполипидемической терапии, применяется ЛПНП-аферез. Метод заключается в экстракорпоральной сорбции из крови апоВ-содержащих ЛП с помощью специальных иммуносорбентов или декстранцеллюлозы. Эффект процедуры является значительным (снижение концентрации ХС (ЛПНП) до 80%), но кратковременным. Необходимы повторные пожизненные сеансы как минимум 1 раз в месяц [Малышев ПП, 1997; Чебышев АН, 2000; Bambauer R., 2002]. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Инвазивные хирургические методы применяются лишь для лечения осложнений атеросклероза [Савельев ВС и соавт., 1999] и так же исключают системный подход терапии.

Показано, что при гиперхолестеринемии и атеросклерозе наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия – нарушение его вазодилатирующей способности [137, 104, 166]. Нарушение эндотелийзависимого расслабления сосудов обусловлено изменением метаболизма оксида азота (NO) в стенке сосуда (изменение активности или дефицит субстрата для NO-синтазы, ускоренная деструкция NO и т.д.) [14, 82, 85,126,130]. Основным фактором, повреждающим эндотелий при ДЛП, являются модифицированные ЛПНП. Исследование дисфункции эндотелия в ходе атерогенеза стимулировало изучение микроциркуляции в эксперименте и клинике.