Раздел 2. Фармакоэкономический анализ лечения амилоидоза.

В данном разделе будет проведен фармакоэкономический анализ по следующим показателям:

• стоимость диагностики и лечения амилоидоза;

• «минимизации затрат»;

• «затраты - эффективность»;

2.1. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка препаратов, применяемых для лечения амилоидоза.

В настоящее время мировой рынок препаратов для лечения амилоидоза представлен такими препаратами, как:

1. Мелфалан:

• Алкеран (поршок для приготовления инъекционного аствора 50 мг+флакон с раствором в ампулах 10 №1) ─ GlaxoSmithKline GmbH & Go KG (Германия);

• Алкеран (таблетки п/о 0,002 г №25) ─GlaxoSmithKline Export, Великобритания; Глаксо Велком;

• Алфалан (таблетки, п/о, по 0,005 г № 25)─ Натко Фарма Лтд, Індія;

• Алфалан (таблетки, покр. оболочкой, по 0,002 г № 25)─ ТОВ "Фармацевтическая компания "Здоровье", г. Харьков, Украина. [19]

Фармакологические свойства мелфалана:

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях. Цитотоксическое действие является дозозависимым.

После приема внутрь абсорбция мелфалана из ЖКТ характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56%, но может варьировать от 25% до 89%. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи. Связывание с белками плазмы составляет 50-60% и увеличивается до 80-90% через 12 ч. Быстро распределяется в организме. Vd составляет 0.5 л/кг. Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения Cmax составляет соответственно 60 мин и 105 мин. T1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин. Выводится с мочой, около 10% в неизмененном виде.

Побочные эффекты: Со стороны системы кроветворения: часто – лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возможна диарея, редко – стоматит. Аллергические реакции: возможны крапивница, отек, сыпь, анафилактический шок; в редких случаях с данными реакциями ассоциировалась остановка сердца. Дерматологические реакции: возможны – макуло-папулезная сыпь, зуд; редко – алопеция. Прочие: в отдельных случаях – легочный фиброз с летальным исходом, гемолитическая анемия. У пациентов с гемобластозами при введении мелфалана в высоких дозах в/в в центральные вены описано субъективное преходящее ощущение жара и/или покалывания. [24]

2. Эпродизат:

• Фибриллекс ТМ─ капсулы 400 мг, "Нейрохем Инк. "Канада (на стадии клинических исследований;

Эпродизат ─ блокатор взаимодействия проамилоидных гликозаминогликанов с амилоидным белком, является ингибитором фибриллогенеза.

[7, стр 62]

3. Преднизолон:

• Преднизолон-Дарница;

Фармакологическое действие: глюкокортикоидное, противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое, иммунодепрессивное.

Взаимодействует со специфическими рецепторами в цитоплазме клетки и образует комплекс, который проникает в ядро клетки, связывается с ДНК и вызывает экспрессию или депрессию мРНК, изменяя образование на рибосомах белков, опосредующих клеточные эффекты. Увеличивает синтез липокортина, который угнетает фосфолипазу A₂, блокирует либерацию арахидоновой кислоты и биосинтез эндоперекиси, ПГ, лейкотриенов (способствующих развитию воспаления, аллергии и других патологических процессов). Стабилизирует мембраны лизосом, ингибирует синтез гиалуронидазы, снижает продукцию лимфокинов. Влияет на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, препятствует распространению воспалительного процесса. Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Подавляет образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетает активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергический эффект обусловлен уменьшением числа базофилов, прямым торможением секреции и синтеза медиаторов немедленной аллергической реакции. Вызывает лимфопению и инволюцию лимфоидной ткани, чем обусловлена иммуносупрессия. Уменьшает содержание Т-лимфоцитов в крови, их влияние на В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и увеличивает распад компонентов системы комплемента, блокирует Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляет функции лейкоцитов и макрофагов. Увеличивает число рецепторов и восстанавливает их чувствительность к физиологически активным веществам, в т.ч. к катехоламинам.

Уменьшает количество белка в плазме и синтез белка, связывающего кальций, усиливает катаболизм белка в мышечной ткани. Способствует образованию ферментных белков в печени, фибриногена, эритропоэтина, сурфактанта, липомодулина. Способствует образованию высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределению жира (повышает липолиз жира на конечностях и его отложение на лице и в верхней половине туловища). Увеличивает резорбцию углеводов из ЖКТ, активность глк-6-ф и фосфоенолпируваткиназы, что приводит к мобилизации глюкозы в кровоток и усилению глюконеогенеза. Задерживает натрий и воду и способствует выведению калия за счет минералокортикоидного действия (выражено в меньшей степени, чем у природных глюкокортикоидов, соотношение глюко- и минералокортикоидной активности 300:1). Снижает всасывание кальция в кишечнике, повышает его вымывание из костей и экскрецию почками.

Обладает противошоковым действием, стимулирует образование некоторых клеток в костном мозге, увеличивает содержание в крови эритроцитов и тромбоцитов, снижает — лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов.

После приема внутрь быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. В плазме 70–90% находится в связанном виде: с транскортином и альбумином. T_max при приеме внутрь составляет 1–1,5 ч. Биотрансформируется путем окисления преимущественно в печени, а также в почках, тонкой кишке, бронхах. Окисленные формы глюкуронизируются или сульфатируются. T_1/2 из плазмы — 2–4 ч, из тканей — 18–36 ч. Проходит через плацентарный барьер, менее 1% дозы проникает в грудное молоко. Выводится почками, 20% — в неизмененном виде.

Побочные действия вещества:

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от способа, длительности применения, используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения ЛС.

Системные эффекты:

• Со стороны обмена веществ: задержка Na⁺ и жидкости в организме, гипокалиемия, гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотистый баланс в результате катаболизма белка, гипергликемия, глюкозурия, увеличение массы тела.

• Со стороны эндокринной системы: вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность (особенно во время стрессовых ситуаций, таких как болезнь, травма, хирургическая операция); синдром Кушинга; подавление роста у детей; нарушения менструального цикла; снижение толерантности к углеводам; манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных противодиабетических препаратах у больных с сахарным диабетом.

• Со стороны сердечно - сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): повышение АД, развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности хронической сердечной недостаточности, гиперкоагуляция, тромбоз, ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда — распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани с возможным разрывом сердечной мышцы, облитерирующий эндартериит.

• Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, стероидная миопатия, потеря мышечной массы, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки бедренной и плечевой костей, патологические переломы длинных трубчатых костей.

• Со стороны органов ЖКТ: стероидная язва с возможным прободением и кровотечением, панкреатит, метеоризм, язвенный эзофагит, нарушение пищеварения, тошнота, рвота, повышение аппетита.

• Со стороны кожных покровов: гипер- или гипопигментация, подкожная и кожная атрофия, абсцесс, атрофические полосы, угри, замедленное заживление ран, истончение кожи, петехии и экхимоз, эритема, повышенная потливость.

• Со стороны нервной системы и органов чувств: психические нарушения, такие как делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия; повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга — чаще у детей, обычно после слишком быстрого уменьшения дозы, симптомы — головная боль, ухудшение остроты зрения или двоение в глазах); нарушение сна, головокружение, вертиго, головная боль, внезапная потеря зрения, формирование задней субкапсулярной катаракты, увеличение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, глаукома, стероидный экзофтальм.

• Аллергические реакции: генерализованные и местные.

• Прочие: общая слабость, маскировка симптомов инфекционных заболеваний, обмороки, синдром отмены. [25]

4. Дексаметазон:

• Дексаметазону фосфат 0,1% 1мл №5;

• Дексаметазон-Дарница 0,4% амп. 1мл №5;

• Дексаметазон 0,5мг №50 таблетки;

• Дексаметазон-Д 0,0005 г табл. №50;

• Дексаметазону фосфат 0,4% 1мл №10 ампулы;

• Дексаметазон 4мг 1мл №25;

• Дексаметазон раствор д/ин 0,04 - 1 мл №25 KRKA. [18]

Фармакологическое действие:

ГКС - метилированное производное фторпреднизолона, тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, γ-интерферона из лимфоцитов и макрофагов. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие. Подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и бета-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β - эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ. Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает - эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов). Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А₂, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др. Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани. Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии. Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза. Водно-электролитный обмен: задерживает Na⁺ и воду в организме, стимулирует выведение K⁺ (МКС активность), снижает абсорбцию Ca2+ из ЖКТ, "вымывает" Ca²⁺ из костей, повышает выведение Ca²⁺ почками. Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных). Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества T- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма. Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, γ-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани. Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие МКС активности. Дозы 1-1.5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический T_1/2 - 32-72 ч (продолжительность угнетения системы гипоталамус-гипофиз-корковый слой надпочечников). [27]

Побочные эффекты дексаметазона сходны с таковыми преднизолона.

5. Колхицин:

• Колхикум-Дисперт,─ Solvay Pharmaceuticals, Нидерланды;

• Колхицин (таблетки 0,001 г №60) ─ Pharmafar Srl, Италия;

Алкалоид клубнелуковиц безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных.

Фармакологическое действие - противоподагрическое, обезболивающее.

Обладает антимитотической активностью, угнетает лейко- и лимфопоэз, уменьшает утилизацию глюкозы фагоцитирующими и нефагоцитирующими лейкоцитами, стабилизирует мембраны лизосом нейтрофилов, препятствует образованию амилоидных фибрилл. Нарушает нейромышечную передачу, стимулирует функции ЖКТ, угнетает дыхательный центр, суживает сосуды и повышает АД, понижает температуру тела.

Быстро всасывается в ЖКТ, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Практически не связывается с белками плазмы и не задерживается в системном кровотоке. В высоких концентрациях накапливается в почках, печени и селезенке. Экскретируется преимущественно с желчью и через почки.

Предупреждает острые атаки у больных семейной средиземноморской лихорадкой (понижается активность дофамин-бета-гидроксилазы). Увеличивает продолжительность жизни больных с первичным AL-амилоидозом. Оказывает положительное влияние на кожу (смягчение, уменьшение сухости) при прогрессирующем системном склерозе (склеродермии). Эффективен при легкой форме синдрома Бехчета, первичном билиарном циррозе. Препарат выбора при подагре. Замедляет прогрессирование неврологических нарушений при рассеянном склерозе.

Побочные эффекты: диспептические явления (тошнота, рвота, анорексия, диарея и др.), возникающие при приеме внутрь высоких доз; миелосупрессия (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения — как правило, при длительном лечении); временная алопеция, печеночная недостаточность, повышение уровня ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы, нарушение функции почек, депрессия, миопатия, периферические невриты, обратимая аспермия, синдром мальабсорбции, проявляющийся, в частности, дефицитом витамина B12, кожные аллергические реакции, местное раздражение при в/в введении и экстравазации — резкая боль, некроз. [25]

6. Пеницилламин:

• Купренил (таб. п/о 0,25 г №100)─ АТ ТЕВА КУТНО, Польша;

• Купримин─ Merch Sharp & Dohme, США;

• Металкаптаз─ Heyl, Германия;

• Троловол─ Dexo, Франция;

• Артамин (капс. 0,15-0,2г)─ БИОХЕМИ, Австрия;

7. Хингамин:

• Плаквенил 200мг №60─ Sanofi-Synthelabo (Великобритания);

• Делагил 0.25 №30 тб.─ Polfa Rzeszow (Польша);

8. Инфликсимаб:

• Ремикейд 100 мг. №1 (Remicade ® Schering - Plough. США)

Также применяется АТГСК (Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) ─ процедура, при которой стволовые клетки берутся у пациента путем пункции, и по прошествии определенного времени вторично вводятся в организм. Целью такого метода является защита кроветворной и иммунной системы от негативного воздействия химиотерапии.

Риски, возникающие при АТГСК:

• после проведения интенсивной химиотерапии существует высокая вероятность инфицирования различными заболеваниями;

• после пересадки стволовых клеток организму потребуется определённое время для выработки новых эритроцитов и клеток иммунной системы;

• трансплантированные стволовые клетки не всегда положительно воспринимаются организмом. [26]

Перечисленные препараты обладают различной эффективностью в отношении подавления амилоидогенеза, увеличения продолжительности жизни пациентов и различную степень токсичности. Некоторые препараты не имеют достаточной доказательной базы в отношении лечения амилоидоза (Ремикейд, Филграстим, Пеницилламин, Унитиол, Хингамин) или еще не полностью прошли клинические испытания (Фибриллекс). Вследствие этого в проводимом анализе будем использовать такие методики, как двойная терапия мелфалан+преднизолон, мелфалан+дексаметазон, монотерапия колхицином, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых+химиотерапия.