адренергические средства

Структура адренергического синапса Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпатическую иннервацию, образованы окончаниями пост- ганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность - в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов. Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется ДОФА, из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта проникает через мембраны в везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин. Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения: концентрация Са²⁺ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель. После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина. Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин), а превращение ДОФА в дофамин - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид. Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, который содержится в некоторых пищевых продуктах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества, которые ингибируют МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану везикул нарушает резерпин, который блокирует транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везикулах

Схема адренергического синапса: Адр - адреналин; НА - норадреналин; ДОФА -диоксифенилалнин; МАО - моноаминоксидаза; КОМТ - катехолО-метилтрансфераза; 1 - транспортная система мембран везикул; 2 - система обратного нейронального захвата Многие из этих веществ - трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используют в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы). Адренорецепторы различают по чувствительности к одним и тем же веществам. Выделяют α-адренорецепторы и β-адренорецепторы. а-Адренорецепторы подразделяют на α₁-адренорецепторы и α₂-адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β₁-, β₂- и β_з-адренорецепторы. На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованны α₁- и β₁-aдренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон. α₂- и β₂-aдренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α₂- и β₂-aдренорецепторы, локализованные вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α₂-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические) α₂-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α₂-адреномиметической активностью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. В отличие от пресинаптических α₂-адренорецепторов стимуляция пресинаптических β₂-aдренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина .

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяются на: •  средства, стимулирующие адренергические синапсы; •  средства, блокирующие адренергические синапсы.

Адреномиметические средства. Характеристика α, β–адреномиметиков прямого и непрямого (симпатомиметиков) действия. Эффекты препаратов. Показания для применения. Особенности влияния эфедрина на ЦНС. Средства, стимулирующие адренергические синапсы подразделяются на две группы: Адреномиметики - средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) - средства, которые повышают выделение медиатора.

Адреномиметики По преимущественному влиянию на α- или β-адренорецепторы адреномиметики подразделяют на: • α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие а - адренорецепторы); •  β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β - адренорецепторы); •  α-, β-адреномиметики (средства, стимулирующие а - и β-адренорецепторы).

α-, β-Адреномиметики (стимуляторы α- и β-адренорецепторов) Норэпинефрин (норадреналин*), эпинефрин (адреналин^*). Норэпинефрин (норадреналин) по химической структуре соответствует медиатору симпатической нервной системы норадрена- лину. В медицинской практике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата^*. Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на α₁- и α₂-адренорецепторы сосудов и β₁-адренорецепторы сердца. β₂-Адренорецепторы малочувствительны к норадреналину. Основной эффект норадреналина - выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на α₁- и α₂-адренорецепторы сосудов. В отличие от адреналина при введении норадреналина не наблюдается последующего снижения артериального давления, так как норадреналин практически не стимулирует β₂-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения артериального давления возникает рефлекторная брадикардия: рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение артериального давления приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного влияния на частоту сердечных сокращений. Поэтому вызываемую норадреналином брадикардию можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином β₁-aдренорецепторов сердца приводит к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения частоты сердечных сокращений не происходит увеличения минутного объема (сердечного выброса). При пероральном введении норадреналин разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте инъекции и может вызвать некроз ткани, поэтому его вводят внутривенно. При однократном введении действует непродолжительно, несколько минут (быстро инактивируется МАО и катехолорто-метилтрансферазой и захватывается адренергическими нервными окончаниями), поэтому обычно растворы норадреналина вводят внутривенно капельно. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками. Норадреналин применяют при состояниях, сопровождающихся острым снижением АД. При применении возможны нарушение дыхания, головная боль, нарушения ритма сердца. Препарат противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий). Эпинефрин (адреналин*) по химической структуре соответствует биогенному катехоламину адреналину, который образуется главным образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускают в виде эпинефрина (адреналина^*) гидрохлорида и эпинефрина (адреналина^*) гидротартрата. По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но из-за разной молекулярной массы гидротартрат применяют в большей дозе. Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулирующим влиянием на β₁-, β₂-, α₁- и α₂-адренорецепторы различных органов и тканей. β-Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину, чем а-адренорецепторы. Вследствие стимуляции α₁- и α₂-адренорецепторов адреналин оказывает сосудосуживающее действие. Стимуляция адреналином β₂-aдренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку β₂-aдренорецепторы более чувствительны к адреналину, при введении небольших доз адреналина происходит расширение сосудов, в которых преобладают β₂-aдренорецепторы (сосудов скелетных мышц) и общее периферическое сопротивление снижается. При введении более высоких доз адреналина^* сначала проявляется его действие на а-адренорецепторы, при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости. При снижении концентрации адреналина^* в крови начинает преобладать его действие на β₂-aдренорецепторы (действие на а-адренорецепторы уменьшается), в связи с чем кратковременное сосудосуживающее действие адреналина сменяется продолжительным сосудорасширяющим действием (объясняется более продолжительным действием адреналина* на β₂-aдренорецепторы). Стимулируя β₁-aдренорецепторы миокарда, адреналин* повышает силу и частоту сердечных сокращений. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса и ОПСС адреналин^* в обычных терапевтических дозах вызывает повышение артериального давления. Прессорный эффект наиболее выражен при внутривенном введении адреналина. Из-за резкого повышения артериального давления может возникнуть кратковременная рефлекторная брадикардия. При этом артериальное давление ненадолго снижается, но затем опять повышается. Прессорное действие адреналина^* обычно продолжается несколько минут и сменяется небольшой гипотензией, которая связана с возбуждением β₂-aдренорецепторов сосудов Вследствие увеличения силы и частоты сердечных сокращений адреналин повышает работу сердца, потребление миокардом кислорода при этом возрастает. Адреналин* повышает атриовентрикулярную проводимость и автоматизм кардиомиоцитов проводящей системы сердца, что может привести к нарушениям сердечного ритма (аритмиям). Адреналин^* расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), но снижает внутриглазное давление, что связывают как с уменьшением продукции внутриглазной жидкости, так и с увеличением ее оттока. Адреналин* стимулирует β₂-aдренорецепторы гладких мышц бронхов, вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина* снижаются тонус и моторика ЖКТ (действие на α- и β-адренорецепторы). Тонус сфинктеров при этом повышается. Повышается также тонус сфинктера мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляцией а₁-адренорецепторов). Стимулируя β₂-aдренорецепторы, адреналин* повышает расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), при этом в крови повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Стимуляция адреналином* β₃-aдренорецепторов адипоцитов активирует липолиз - в плазме крови повышается содержание свободных жирных кислот. Адреналин^* улучшает функциональное состояние скелетных мышц, особенно на фоне их утомления. Адреналин^* разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно. В организме адреналин^* быстро метаболизируется МАО и катехолорто-метилтрансферазой и подвергается обратному нейрональному захвату, поэтому действует кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном - до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина^* выводятся почками. Так как адреналин^* может повышать артериальное давление и расширять бронхи, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая реакция немедленного типа, которая возникает в ответ на введение некоторых ЛВ (например, бензилпенициллина), употребление пищевых продуктов, укус насекомых, при этом происходит падение артериального давления и спазм бронхов) и других острых аллергических реакциях. При анафилактическом шоке адреналин^* является препаратом выбора. Адреналин^* применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу, эффект длится около 1 ч. При таком пути введения адреналина меньше опасность повышения артериального давления (так как в более низких концентрациях адреналин мало влияет на а-адренорецепторы сосудов). Адреналин^* применяют при остановке сердца. Препарат вводят длинной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка. Адреналин^* добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналина препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь. Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия. Тампоны, смоченные раствором адреналина, применяют для остановки кровотечения. В офтальмологии адреналин^* применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. При закапывании в глаз адреналин^* может вызвать выраженные местные (жжение и покраснение глаз, пигментация переднего отдела глаза и век) и системные (головная боль, тахикардия) побочные эффекты. В связи со способностью адреналина^* повышать уровень глюкозы в крови, его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемическими средствами (например, при передозировке инсулина). Наиболее частый побочный эффект при применении адреналина^* - повышение артериального давления, при резком повышении артериального давления возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адреналин может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин, проникая через ГЭБ в ткани мозга, оказывает умеренное возбуждающее действие на ЦНС. Центральное действие адреналина проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошноты, рвоты. Адреналин^* противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете, беременности. Вследствие повышения потребности миокарда в кислороде противопоказан при стенокардии. Нельзя применять адреналин в сочетании с некоторыми средствами для наркоза (галотан), что повышает опасность возникновения аритмий.

Симпатомиметические средства (симпатомиметики, адреномиметики непрямого действия) Эфедрин - алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L). По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от него не содержит гидроксильных групп в ароматическом кольце. Эфедрин, получаемый из растительного сырья, - левовращающий изомер, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет собой рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида. Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических нервов. При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α- и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Эфедрин увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает АД. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении, при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц. Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие: уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина). Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения - внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин»*, «Солутан»*, «Бронхолитин»*). Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфедрин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 раз выше, чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1-1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10-30 мин) его прессорное действие снижается, развивается привыкание. Такое быстрое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон. Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьшению воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышает атриовентрикулярную проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сонливость). Вводят внутрь, подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практически не метаболизируется МАО (устойчив к ее действию). составляет 3-6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипертиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.

α–адреномиметические средства. β–адреномиметические средства. Механизмы действия препаратов, сравнительная характеристика, применение, нежелательные побочные эффекты.

α-Адреномиметики По преимущественному влиянию на а₁- или а₂-адренорецепторы делят на а₁-адреномиметики и а₂-адреномиметики.

α₁-Адреномиметики (стимуляторы α₁-адренорецепторов) α₁-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы. Стимуляция α₁-адренорецепторов (связанных с Gg-белками) вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению артериального давления. Сокращение радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачка, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры - к задержке мочеиспускания. К α₁-адреномиметикам относится фенилэфрин: фенилэфрина гидрохлорида^* (мезатон^*). В отличие от адреналина^* и норадреналина^* фенилэфрин не является катехоламином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется катехол-орто-метилтрансферазой. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие; эффективен при приеме внутрь. Стимулируя α₁-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления (прессорное действие). При повышении артериального давления происходит стимуляция барорецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия (рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на частоту сердечных сокращений и, кроме того, рефлекторно уменьшаются симпатические влияния на сердце). Препарат вызывает расширение зрачков вследствие сокращения радиальной мышцы радужки и не влияет на аккомодацию (цилиарная мышца глаза имеет парасимпатическую иннервацию).Понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме. Применяют фенилэфрин для повышения артериального давления при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном вве- дении и 40-50 мин при подкожном введении. Фенилэфрин в виде глазных капель (ирифрин*) применяют в офтальмологии для расширения зрачков. Продолжительность мидриатического эффекта составляет 4-6 ч, в отличие от М-холиноблокаторов не вызывает паралич аккомодации. Фенилэфрин в комбинации с блокатором Н₁-гистаминовых рецепторов диметинденом (препарат Виброцил) используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой носовой полости), а также добавляют в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует местное и снижает резорбтивное действие местных анестетиков). Основными побочными эффектами могут быть чрезмерное повышение артериального давления, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушение мочеиспускания. Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), гипертиреозе, закрытоугольной глаукоме. α₂-Адреномиметики (стимуляторы α₂-адренорецепторов) а₂-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений окончаний адренергических нервов. Стимуляция внесинаптических а₂-адренорецепторов (связанных с G_i-белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность протеинкина- зы А. В результате повышается активность киназы легких цепей миозина и фосфорилирование легких цепей миозина под действием этого фермента, что облегчает взаимодействие актина с миозином и приводит к сокращению гладких мышц кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических а₂-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений (по принципу отрицательной обратной связи). К а₂-адреномиметикам относятся: нафазолинанитрат (нафтизин^*, санорин^*), оксиметазолин (назол^*), ксилометазолин (галазолин*,ксилен*),тетризолин (тизин*,октилия^*), клонидин (клофелин^*, гемитон^*), гуанфацин (эстулик^*), метилдопа (допегит^*), тизанидин (сирдалуд^*). По химической структуре нафазолин, оксиметазолин, тетризолин и ксилометазолин являются производными имидазолина. Стимулируя α₂-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также в виде эмульсии (санорин^*). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух. Снижается приток крови к венозным синусам и облегчается носовое дыхание. В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6-8 ч до 10-12 ч. Не следует применять эти препарата более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). После отмены препаратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие рикошетной вазодилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина и оксиметазолина. Тетризолин в виде глазных капель (препарат октилия*) применяют при раздражении глаз, вызванных аллергическими, химическими или физическими факторами (дым, пыль, сильное освещение). Препараты повышают артериальное давление, противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе. Клонидин и гуанфацин, стимулируют α₂-адренорецепторы в ЦНС, в частности α₂-адренорецепторы, локализованные на нейронах ядер солитарного тракта в продолговатом мозге, а клонидин, кроме того, стимулирует имидазолиновые 1₁-рецепторы той же локализации. Стимуляция нейронов ядер солитарного тракта приводит к повышению активности центра блуждающего нерва (вагуса) и угнетению активности сосудодвигательного центра. В результате уменьшается сила и частота сокращений сердца (снижается сердечный выброс) и расширяются кровеносные сосуды, происходит снижение артериального давления. Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинаптические а₂-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что также снижает влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению артериального давления. Гипотензивный эффект этих препаратов используется при лечении артериальной гипертензии. Клонидин применяют при гипертензивных кризах. При его быстром внутривенном введении возможно кратковременное повышение артериального давления из-за стимуляции внесинаптических а₂-адренорецепторов сосудов, поэтому препарат необходимо вводить медленно. Клонидин оказывает болеутоляющее действие (что также связывают со стимуляцией а₂-адренорецепторов в ЦНС) и применяется в качестве анальгетика, кроме того, он может быть использован для уменьшения абстинентного синдрома при зависимости к опиоидам, вызывет седативный эффект, потенцирует действие алкоголя. Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости (а также улучшает ее отток), вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используют при глаукоме (во время операции по поводу глаукомы, при неэффективности β-адреноблокаторов). Клонидин и гуанфацин вызывают следующие побочные эффекты: сухость во рту, брадикардию, сонливость, заторможенность, задержку жидкости в организме, констипацию, возможно развитие синдрома отмены. Метилдопа является пролекарством и в организме превращается в а-метилнорадреналин, который в основном стимулирует а₂-адренорецепторы, в том числе в продолговатом мозге. Применяют как гипотензивное средство при артериальной гипертензии. Тизанидин, как и клонидин, - производные имидазолина. Стимулируя пресинаптические а₂-адренорецепторы в нейронах спинного мозга, уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот и угнетает передачу возбуждения в синапсах. Это вызывает снижение тонуса скелетных мышц (препарат относят к миорелаксантам центрального действия). Применяют внутрь при мышечной боли, связанной со спазмом скелетных мышц (оказывает болеутоляющее действие). Препарат понижает АД, вызывает головокружение, слабость, сонливость. Как и при применении клонидина, гуанфацина и метилдопы, следует избегать видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания (например, вождения автомобиля).