адренергические средства

β-Адреномиметики Выделяют вещества с преимущественным действием на β₁-aдренорецепторы (β₁-адреномиметики), с преимущественным действием на β₂-aдренорецепторы (β₂-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β₁-, β₂-aдреномиметики).

β₁-Адреномиметики (стимуляторы β₁-адренорецепторов) β₁-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β₁-aдренорецепторов (связанных с G_s-белками) приводит к увеличению поступления Са²⁺ в кардиомиоциты через кальциевые каналы - в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са²⁺ в кардиомиоциты повышает автоматизм синоатриального узла, а следовательно, частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм волокон Пуркинье. В клетках рабочего миокарда кальций связывается с тропонином С, который является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда, облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений. При стимуляции β₁-aдренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается образование ангиотензина II. К препаратам, стимулирующим преимущественно β₁-aдренорецепторы сердца, относится добутамин (добутрекс^*). Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных сокращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). Поскольку добутамин разрушается в ЖКТ, его вводят внутривенно (инфузионно). Начинает действовать через 1-2 мин, максимальный эффект отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени катехол-орто-метилтрансферазой. Выводится почками, t_1/2 - 2 мин. Из побочных эффектов отмечают тахикардию, повышение потребления миокардом кислорода вследствие увеличения работы сердца, загрудинные боли, аритмии. Стимулирующим действием на β₁-aдренорецепторы сердца обладает препарат дофамина допамин^*, который также применяют как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (повышает силу сокращений миокарда и, следовательно, сердечный выброс). Кроме того, допамин^*, стимулируя дофаминовые D₁-рецепторы, вызывает расширение сосудов внутренних органов и почек (это препятствует развитию ишемии внутренних органов при кардиогенном шоке). В высоких дозах допамин^* стимулирует а₁-адренорецепторы и вызывает сужение сосудов. Так же как и добутамин, вызывает повышение частоты сердечных сокращений, возможны аритмии.

β₂-Адреномиметики (стимуляторы β₂-адренорецепторов) Внесинаптические β₂-aдренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуляции этих рецепторов (связанных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижается тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды. Расслабление гладких мышц при стимуляции β₂-aдренорецепторов связано с повышением уровня цАМФ в гладкомышечных клетках, что приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А, которая угнетает киназу легких цепей миозина, в результате не происходит фосфорилирования легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина с миозином. Кроме того, при повышении уровня цАМФ в гладкомышечных клетках снижается концентрация кальция, что также приводит к снижению тонуса и сократительной активности гладких мышц. К препаратам, стимулирующим преимущественно β₂-aдренорецепторы, относятся: салбутамол (саламол*, сальтос*, вентолин*, сальгим^*), фенотерол (беротек^*), гексопреналин (гинипрал^*), салметерол (серевент^*), формотерол (форадил^*, атимос^*, оксис турбухалер^*). Эти препараты снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты (за исключением гексопреналина) в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите. Салбутамол , фенотерол применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты в основном вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро, в течение 5 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 3 до 6 ч (табл. 9-2). При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма, вводят ингаляционно, а салбутамол и внутрь (за 30-40 мин до еды). Салбутамол, кроме того выпускается в лекарственных формах для парентерального введения, вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно. Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препараты более длительного действия - салметерол , формотерол , которые вводят только ингаляционно. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет более 12 ч, в связи с чем эти препараты можно применять для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы. Поскольку эффект от применения салметерола наступает не сразу (см. табл. 9-2), для купирования бронхоспазма его не применяют. Формотерол начинает действовать быстрее и при необходимости может быть использован при острых приступах удушья, как в виде монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами. Побочные эффекты при применении β₂-aдреномиметиков связаны в основном со стимуляцией β₂-aдренорецепторов: •  расширение периферических сосудов и снижение диастолического давления; •  тахикардия, которая рефлекторно возникает в ответ на снижение артериального давления, а также связана с прямым возбуждением β₂-aдренорецепторов сердца, плотность которых в предсердиях составляет более 25% (некоторое значение имеет также частичная стимуляция β₁-aдренорецепторов); •  тремор (вследствие стимуляции β₂-aдренорецепторов скелетных мышц). Отмечают также беспокойство, повышенную потливость, головокружение. При лечении хронической обструктивной болезни легких рациональными считают комбинации β₂-адреномиметиков с М-холиноблокаторами, что позволяет снизить дозу р₂-адреномиметика при усилении его бронхорасширяющего действия. Таким комбинированным препаратом является беродуал*, в состав которого входят фенотерола гидробромид и ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается 3-4 ч. Стимуляторы β₂-адренорецепторов - одна из основных групп ЛС, применяемых при лечении бронхообструктивных заболеваний. β₂-Адреномиметики снижают тонус и сократительную активность миометрия, и поэтому их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов (токолитические средс- тва). С этой целью используют салбутамол (сальгим^*), фенотерол (партусистен^*), и гексопреналин (гинипрал^*) (см. раздел «Средства, влияющие на миометрий»). В качестве токолитических средств можно применять также тербуталин и ритодрин.

β₁-, β₂-Адреномиметики (стимуляторы β₁-, β₂-адренорецепторов) Изопреналин (Изадрин*, Изопротеренол**). Изопреналин по химической структуре является N-изопро- пилнорадреналином. Оказывает прямое стимулирующее влияние на β₁- и β₂-aдренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с вли- янием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β₁-aдренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением силы и частоты сокращений сердца повышается потребление миокардом кислорода. Стимулируя β₂-aдренорецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает ОПСС и снижает диастолическое давление. Применяют его в основном для повышения атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык (сублингвально). Так как изопреналин снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов бронхов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей исполь- зуют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания в полости рта. Побочные эффекты изадрина выражены в большей степени, чем у препаратов, которые преимущественно стимулируют β₂-адренорецепторы: вызывает более выраженную тахикардию, в большей степени повышает потребность миокарда в кислороде, высока опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве брон- хорасширяющего средства изадрин уступает по значению препаратам β₂-адреномиметиков.

Адреноблокирующие средства. Фармакодинамика α–адреноблокаторов, механизмы действия, сфера применения, отрицательное действие. β–адренолитики: фармакологические эффекты, сравнительная характеристика препаратов, применение, нежелательное действие. Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпа- тических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани. Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляется или путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адрено блокаторы), или путем уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитики ).

Адреноблокаторы Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на а- или β-адренорецепторы выделяют а-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов: α-, β-адреноблокаторы.

Блокаторы α-адренорецепторов (а-адреноблокаторы) Препараты этой группы подразделяются на неселективные α₁-, α₂-адреноблокаторы и а₁-адреноблокаторы. Блокаторы α₁-, α₂-адренорецепторов (α₁-, α₂-адреноблокаторы)  Среди препаратов этой группы выделяют: •  синтетические а-адреноблокаторы: фентоламин, феноксибензамин **; •  производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, ницерголин (Сермион^*). К основным синтетическим препаратам, блокирующим α₁- и α₂-адренорецепторы, относится производное имидазолина фентоламин. Фентоламин действует на постсинаптические α₁-адренорецепторы и внесинаптические и пресинаптические а₂-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует α₁- и α₂-адренорецеп- торы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления может возникнуть рефлекторная тахикардия. Блокада пресинаптических а₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон. При этом происходит усиление стимулирующего действия норадреналина на β₁-aдренорецепторы сердца, что является еще одной причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку а₁-адренорецепторов сосудов. Это уменьшает сосудорасширяющий эффект фентоламина. Поскольку фентоламин блокирует как α₁-, так и α₂-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового вещества надпочечников). Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению давления крови, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие норадреналина, а также уменьшает или извращает прессорное действие адреналина (на фоне α₁-, α₂-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает АД). Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде а-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на β₂-aдренорецепторы сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления. Вследствие повышения концентрации адреналина в крови гипотензивное действие фентоламина при феохромоцитоме значительно усиливается, что может быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном с этой целью проводят определение циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина) или определяют их метаболиты в моче. Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения артериального давления при неоперабельных опухолях (для предупреждения тахикардии после фентоламина вводят β₁-aдреноблокaторы). Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и других заболеваниях) используется способность фентоламина расширять периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры и таким образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек. Побочные эффекты фентоламина, в основном связаны с влиянием на сердце и сосуды: ортостатическая гипотензия (связана с расширением вен), тахикардия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа (вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости), развитие или обострение артериальной гипотензии, стенокардии, аритмий. Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции хлористоводородной кислоты желудка, связаны с усилением выделения ацетилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических волокон вследствие блокады локализованных там пресинаптических α₂-адренорецепторов. Из-за расслабления гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда. Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фетоламина назначают 3-4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять α₁-, α₂-адреноблокатор длительного действия - феноксибензамин. Феноксибензамин блокирует а-адренорецепторы необратимо (вследствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более. Кроме блокады а-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина. а₁-, а₂-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых является тетрациклическое соединение: D-лизе- ргиновая кислота (6-метилэрголин). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие. Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, меньшим сосудосуживающим действием и большей а-адреноблокирующей активностью. Дигидроэрготамин, блокируя а-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает артериальное давление. Кроме того, дигидроэрготамин, будучи агонистом серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому в основном его применяют для купирования острых приступов мигрени (интраназально, в виде аэрозоля). Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием дигидергот ^*. Вазобрал* - комбинированный препарат, содержащий а- дигидроэргокриптина мезилат и триметилксантин (кофеин), по фар- макологическим свойствам близок к дигидроэрготамину. Его применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при лечении кохлеовестибулярных расстройств, нарушениях периферического кровообращения. Ницерголин - аналог алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток нико- тиновой кислоты. Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения. Таблетки ницерголина принимают до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.

Блокаторы α₁-адренорецепторов: празозин, доксазозин (артезин^*, кардура^*, тонокардин^*), теразозин (корнам^*, сетегис^*), тамсулозин (омник*), альфузозин (дальфаз*). Празозин, доксазозин, теразозин блокируют α₁-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате происходит расширение артериальных и венозных сосудов - уменьшается ОПСС и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия. Поскольку эти препараты не блокируют пресинаптические а₂-адренорецепторы, они не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции β₁-aдренорецепторов сердца и не нарушается блок а₁-адренорецепторов сосудов). Так как празозин, теразозин и доксазозин снижают артериальное давление, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6-8 ч, теразозин 24 ч, а доксазозин до 36 ч. Кроме артериальной гипертензии, длительнодействующие а₁-адреномиметики (доксазозин, теразозин) применяют при нарушении мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличения размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие препаратов связывают с блокадой α_1А-адренорецепторов гладких мышц предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого пузыря. Празозин используют также при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно). При применении празозина отмечается уменьшение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При применении препаратов этой группы возможны рефлекторная тахикардия, ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом приеме препарата («феномен первой дозы»), учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса уретры и шейки мочевого пузыря), заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой носовой полости), периферические отеки. Тамсулозин преимущественно блокирует α_1А-адренорецеп- торы гладких мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и мало влияет на тонус сосудов и артериальное давление. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после еды. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также альфузозин .

Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы). Препараты этой группы подразделяют на β₁-, β₂-aдреноблокaторы и β₁-aдреноблокaторы. Блокада β₁-aдренорецепторов сердца приводит к: •  ослаблению силы сокращений сердца; •  уменьшению частоты сокращений сердца (вследствие снижения автоматизма синусного узла); •  угнетению атриовентрикулярной проводимости; •  снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье. Вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений происходит снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности миокарда в кислороде. Блокада β₁-aдренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II. Блокада β₂-aдренорецепторов вызывает следующие эффекты: •  сужение кровеносных сосудов; •  повышение тонуса бронхов; •  повышение сократительной активности миометрия; •  снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень глюкозы в крови). Вследствие блокады β₁-aдренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с блокадой β-адренорецеп- торов ресничного эпителия и уменьшением продукции внутриглазной жидкости.

Блокаторы β₁- и β₂-адренорецепторов (неселективные): пропранолол (анаприлин*, обзидан*), надолол (коргард*), тимолол (оптимол*, арутимол*), пиндолол (вискен*), окспренолол (тразикор*). Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой β₁-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β₂-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Основные показания к применению пропранолола. Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижает артериальное давление незначительно, в основном за счет уменьшения сердечного выброса (уменьшения силы и частоты сокращений сердца); тонус сосудов он повышает вследствие блокады Р₂-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Однако при длительном применении препарата (в течение 1-2 нед) происходит расширение сосудов и уменьшение общего периферического сопротивления, артериальное давление при этом существенно снижается. Снижение тонуса сосудов при систематическом назначении пропранолола объясняют несколькими причинами: •  восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие снижения чувствительности барорецепторов дуги аорты); •  уменьшением выделения ренина юкстагломерулярными клетками почек, в результате снижается синтез ангиотензина II, обладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (под действием ренина происходит превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который затем превращается в ангиотензин II); •  уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон (вследствие блокады пресинаптических β₂ -адренорецепторов); •  угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.

Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов

Основные эффекты	Основные механизмы развития терапевтических эффектов	Показания к применению
Антигипертензивный	Снижение сердечного выброса, восстановление барорецепторного депрессорного рефлекса, уменьшение сек- реции ренина (уменьшается синтез ангиотензина II)	Гипертоническая болезнь
Антиангинальный	Снижение частоты и силы сердечных сокращений - уменьшение работы сердца, в результате снижение потребности миокарда в кислороде	Стенокардия напряжения
Антиаритмический	Угнетение автоматизма синусного узла, проводимости атриовентрикулярного узла.	Наджелудочковые тахиаритмии
	Угнетение автоматизма эктопических очагов	Экстрасистолии
Снижение внутриглазного давления	Уменьшение образования внутриглазной жидкости ресничным эпителием	Открытоугольная глаукома (тимолол, бетаксолол)

Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек. Уменьшая силу и частоту сердечных сокращений, пропранолол уменьшает работу сердца, в результате снижается потребность миокарда в кислороде. Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла (частоту сердечных сокращений), автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье, поэтому он эффективен при предсердных (наджелудочковых) тахиаритмиях и желудочковых экстрасистолиях. Инфаркт миокарда. Пропранолол назначают после острого периода для предупреждения повторных инфарктов, снижает смертность больных. При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижает частоту сердечных сокращений). Кроме того, препарат применяют для профилактики приступов мигрени (тонизирует сосуды мозга и предупреждает их болезненную пульсацию), а также для уменьшения эссенциального тремора (бло- кирует β₂-адренорецепторы скелетных мышц). Так как пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС, его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством тревоги. При феохромоцитоме пропранолол назначают после фентоламина для устранения вызываемой им тахикардии. Введение пропранолола до введения фентоламина недопустимо, так как при феохромоцитоме пропранолол вызывает повышение АД, устраняя сосудорасширяющее действие адреналина (вследствие блокады β₂-адренорецепторов сосудов). Пропранолол не применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме, так как он обладает местноанестезирующей активностью. Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Обладает высокой липофильностью, поэтому прием препарата во время или сразу после еды способствует его более полному всасыванию. Вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, пропранолол имеет низкую биодоступность (порядка 26%). Препарат более чем на 90% связывается с белками плазмы крови, будучи липофильным соединением, хорошо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. t_1/2 пропранолола составляет 3-6 ч, поэтому его обычно назначают 3-4 раза в сутки. Побочные эффекты пропранолола, вызванные блокадой β₁-адренорецепторов: чрезмерное снижение сердечного выброса (может привести к сердечной недостаточности), выраженная брадикардия, угнетение атриовентрикулярной проводимости вплоть до атриовентрикулярного блока. Вследствие блокады β₂-адренорецепторов пропранолол повышает тонус бронхов (у больных бронхиальной астмой может вызвать бронхоспазм) и периферических сосудов (вследствие нарушения кровотока в конечностях возникает ощущение холода). Пропранолол продлевает и усиливает гипогликемию, вызванную ЛС. Пропранолол может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, быструю утомляемость, сонливость, нарушение сна, депрессию. Возможны тошнота, рвота, диарея. При резкой отмене препарата после его длительного применения могут возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертензии (синдром отмены). Для уменьшения синдрома отмены дозу препарата следует снижать постепенно. Противопоказан пропранолол при бронхиальной астме, при нарушении атриовентрикулярной проводимости, сердечной недостаточ- ности, артериальной гипотензии, заболеваниях периферических сосудов. При назначении пропранолола больным сахарным диабетом, которые принимают гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия, симптомы которой маскируются при блокаде β-адренорецепторов. Н а д о л о л относится к неселективным β-адреноблокаторам длительного действия. t_1/2 составляет 14-24 ч. В связи с этим препарат назначают внутрь 1 раз в сутки (независимо от приема пищи). Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обладает низкой липофильностью и практически не действует на ЦНС. Т и м о л о л применяют главным образом в офтальмологии при лечении открытоугольной глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают в основном с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель (арутимол^*, офтан тимолол^*). При их инстилляции в глаз действие наступает через 20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимолол может всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможна брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой - опасность бронхоспазма. Тимолол применяют также внутрь для лечения стенокардии и артериальной гипертензии. Пиндолол , окспренолол , бопиндолол относят к β₁-, β₂-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью. β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают слабое стимулирующее действие на β₁- и β₂-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их, но в меньшей степени, чем адреналин* и норадреналин*). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам, снижают силу и час- тотусердечныхсокращений, новсравнительно меньшей степени, врезультате в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия. Р-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью применяют при гипертензии, стенокардии. Не вызывают выраженной брадикардии. В сравнении с неселективными Р-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).