Токсичность

Синильная кислота относится к числу высокотоксичных соедине­ний. Поражения этой кислотой возможны при вдыхании ее газов, приеме внутрь, а также при воздействии паров или растворов на незащищен­ные кожные покровы. В боевых условиях основным путем поступления отравляющего вещества в организм является ингаляционный.

При приеме внутрь смертельная доза составляет 70 мг. Пораже­ние человека возможно и при воздействии вещества на кожные покровы, которые активно резорбируют синильную кислоту в газообразном, жидком и в парообразном состоянии. Пребывание в атмосфере с концентра­цией паров синильной кислоты 7-12 мг/л может привести к развитию тяжелой клиники отравления даже при надетом противогазе.

Способы боевого применения: артхимснаряды и мины, авиационно-химические бомбы ударного действия, химические фугасы.

Механизм действия синильной кислоты

В настоящее время механизм биологического действия синильной кислоты считается достаточно хорошо изученным. После исследований О.Варбурга (1928-1930) стало общепризнанным, что синильная кислота взаимодействует с окисленной формой фермента цито-хромоксидазы. подавляя, таким образом, процессы тканевого дыхания. Все это позво­лило отнести синильную кислоту к типичным ферментным ядам с высо­коизбирательным механизмом действия. На основании существующих представлений была разработана система терапевтических вмеша­тельств, позволяющая спасать жизнь пораженным даже при самых тя­желых отравлениях.

Биологическое окисление, или иначе говоря, процесс тканевого дыхания, может быть условно разбит на два этапа: комплекс реакций 1 дегидрирования с последующим переносом водорода на группу флавопротеиновых ферментов и комплекс реакций, связанных с активацией кислорода, что в конечном счете приводит к образованию воды. Прин­ципиальный процесс конечного звена тканевого дыхания представлен на схеме:

Принципиальное изображение биологического окисления:

Как видно из приведенной схемы, окисление любого субстрата начинается с реакции дегидрирования, в процессе которой НАД перехо­дит из окисленной формы в восстановленную НАД*Н2 передает водороды на систему флавопротеиновых ферментов, которые в свою очередь адресуют водород по направлению к цитохрому "б". При переходе от флавопротеиновой системы к цитохромной атом водорода теряет элек­трон и,- приобретая заряд, из электронейтрального становится электро­положительным, а, следовательно, реакционноспособным. Активирован­ный водород (протон) в дальнейшем способен соединяться с активиро­ванным кислородом, присоединившим отданный водородом электрон, с образованием воды.

Полученный цитохромной системой электрон окисляет атом же­леза, входящий в состав цитохрома "б", затем последовательно цитохромов "с" и "а". Переносчики электронов соединены в дыхательной цепи так ,что цепи передача водородов и электронов (при передаче водорода с НАД*Н2 на систему флавопротеинов, при передаче электронов с цито­хрома "б" на цитохром "с" и в области цитохромоксидазы) происходят реакции сопряженного окислительного фосфорилирования в процессе которых образуется АТФ, аккумулирующая энергию, необходимую для жизнедеятельности организма.

Введенная в животный организм, синильная кислота растворяется в плазме крови, которая затем доставляет яд ко всем органам и тканям. Синильная кислота не вступает во взаимодействие с двухвалентным железом гемоглобина, поэтому никакого связывания отравляющего ве­щества в крови не происходит. Точкой приложения действия синильной кислоты является окисленная трехвалентная форма железа, входящая в состав цитохромной ферментной системы. Хотя окисленная форма же­леза в процессе передачи электронов возникает в атомах железа всех ферментов цитохромной системы, наиболее уязвимым для синильной кислоты является окисленное железо фермента цитохромоксидазы (цитохром "а3"). Функциональная единица цитохромоксидазы. состоит из 4 единиц гема "а", 2 единиц гема а3 и содержит 6 атомов меди. В послед­ние годы стало известно, что синильная кислота реагирует не со всем количеством цитохрома "а", а лишь с его частью, что позволило обозна­чить не реагирующие с цианидом структуры как цитохром "а"; структу­ры, легко вступающие в реакцию, получили наименование цитохрома "а3". Железо цитохромоксидазы постоянно переходит из окисленной формы в восстановительную, что обеспечивает передачу электронов на атомарный кислород с сообщением ему отрицательного заряда.

При отравлении синильной кислотой последняя легко вступает во взаимодействие с окисленной формой железа цитохромоксидазы, лиш­ня, таким образом, железо способности переходить в восстановленную форму. В результате блокируется процесс активации кислорода и соот­ветственно соединение его с электроположительными атомами водоро­да. Блокирование цитохромоксидазы приводит к накоплению в мито­хондриях клеток протонов и свободных электронов, что приводит к торможению всей системы биологического окисления во всех органах и тканях животного организма. Следствием этого является прекращение образования макроэргических фосфорных соединений (АТФ) в цепи биологического окисления, что сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов.

Выше уже говорилось, что цианиды реагируют в основном с цитохромом "аз" и лишь частично с цитохромом "а". Последнее может служить объяснением известному факту, что в условиях отравления си­нильной кислотой не наблюдается тотального угнетения тканевого ды­хания. Сохранившуюся окислительную активность принято обозначать как цианрезистентное дыхание. При стремительно развивающейся ин­токсикации цианрезистентное дыхание не может обеспечить выживае­мость животного организма, однако при замедленном развитии отравле­ния значение цианрезистентного дыхания может значительно возрас­тать.

В настоящее время известно, что механизм токсического дейст­вия синильной кислоты не ограничивается ферментами цитохромной системы. Имеются сообщения о подавлении цианидами активности око­ло 20 различных ферментов, в том числе декарбоксилазы (Блашко, 1942). Последнее, естественно, усложняет терапию отравлений синиль­ной кислотой, однако практика показывает, что блокада цито­хромоксидазы играет ведущую роль в механизме действия цианидов.

Таким образом, при отравлении синильной кислотой развивается состояние, когда, артериальная кровь, предельно насыщенная кислоро­дом, проходя через ткани в венозную систему, почти не отдает кислород тканям, лишенным способности его утилизировать. Развивается состоя­ние тяжелого кислородного голодания, несмотря на то, что клетки тка­ней находятся в условиях оптимального кислородного снабжения. При стремительно развивающемся отравлении компенсаторные гликолитические механизм генерирования энергии не успевают получить необ­ходимое развитие, и пострадавший погибает в результате выведения ядом из строя основного пути образования энергии тканевого дыхания. Патогенез отравления синильной кислотой. Приведенные выше представления о биохимическом механизме действия цианистых соединений отражают основную характеристику токсического эффекта и не касаются избирательности поражения, той или иной физиологической системы. Последнее, однако, имеет большое значение и во многом определяет клиническую картину отравления.

Поскольку цианистые соединения парализуют процесс тканевого дыхания, то естественно, наиболее тяжело поражаются ткани, в которых энергетическое обеспечение происходит главным образом за счет окис­лительного фосфорилирования в терминальном звене биологического окисления. В этом отношении особое место занимает центральная нерв­ная система, отличающаяся исключительной напряженностью окисли­тельных процессов и незначительными запасами гликогена — вещества, позволяющего в условиях кислородного голодания обеспечивать ресинтез макроэргических фосфорных соединений.

В настоящее время не вызывает сомнений значение поражений центральной нервной системы в картине отравления и исходе интокси­кации синильной кислотой. Согласно исследованиям О.Ф.Квасенко (1963), угроза летального исхода становится реальной, если угнетение окислительных реакций в центральной нервной системе достигает 65%. Введение цианидов в позвоночную артерию резко повышает токсич­ность препаратов по сравнению с инъекцией в бедренную вену. Харак­теризуя высокую чувствительность нервной системы к действию циани­стых соединений, О.Ф.Квасенко отмечает, что подавление окислитель­ных реакций в других тканях выражено значительно меньше и не может быть причиной смертельного исхода. Так, например, при угнетении окислительных процессов в головном мозге на 65-74% в печени отмеча­ется угнетение только на 15-21%. В почках — на 16-33%, а в сердечной мышце—лишь на 8-10%. Причиной столь существенного различия в степени угнетения окислительных процессов в головном мозге по срав­нению с другими, органами может быть, с одной стороны, большая на­пряженность окислительных процессов, а с другой — интенсивность кровоснабжения мозга и соответственно большее поступление отравляющего вещества в центральную нервную систему.

Тяжесть поражения головного мозга подтверждается также патологоанатомическими данными, которые приведены в соответствующем разделе. Глубокие морфологические изменения структур ткани мозга могут оказать решающее влияние на развитие и исход интоксикации, а также явиться причиной функциональной неполноценности централь­ной нервной системы у людей, перенесших острую интоксикацию или длительное время находившихся под воздействием яда. В отдельных случаях возможно развитие тяжелых психотических состояний.

Характерное влияние цианистых соединений на гемопоэз обу­словлено, как рефлексами с каротидных химиорецепторов, так и пря­мым действием яда на кроветворную ткань. Вполне понятно, что бур­ный процесс образования форменных элементов крови требует высокого энергетического обеспечения, которое возможно только в условиях ин­тенсивного тканевого дыхания. Исследованиями М.Л.Беленького и Ю.Н.Стройкова (1950) показано, что возбуждение химиорецепторов каротидного клубочка при введении синильной кислоты не ограничива­ется стимуляцией дыхания, а ведет к сокращению селезенки и выбросу дополнительного количества эритроцитов в ток крови. В определенных условиях возможно также рефлекторное усиление гемопоэза. Рефлек­торный механизм, по-видимому, сочетается с прямым влиянием циани­дов на костный мозг, так как известно, что небольшие количества си­нильной кислоты способны стимулировать тканевые окислительные реакции. В первые месяцы хронической интоксикации отмечается эритроцитоз, возможно появление ретикулоцитов. В дальнейшем по мере углубления отравления реакция начинает носить менее выраженный характер или сменяется угнетением кроветворения.

Наиболее сложны для понимания изменения со стороны сердеч­но-сосудистой системы. Выше уже отмечалось, что при отравлении цианидами симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, обычно сопровождают как острое, так и хроническое отравление си­нильной кислотой. Наряду с этим угнетение окислительных реакций в сердечной мышце значительно меньше, чем в центральной нервной сис­теме, печени или почках. Наконец, известно, что при тяжелых отравле­ниях цианидами деятельность сердца сохраняется еще некоторое время после паралича дыхательного центра. Исходя из этого, можно было бы предполагать, что сердечно-сосудистая система относительно устойчива к действию яда и должна мало страдать даже при тяжелых формах от­равления.

По всей видимости, в основе явлений типа коронарной недоста­точности лежит сложный патогенетический механизм и эта явления обусловлены как гистотоксической гипоксией, так и угнетением актив­ности других ферментных систем, которые подвержены ингибирующему действию синильной кислоты. Не исключено, что известное значе­ние имеет вызываемое цианидами снижение чувствительности сердеч­но-сосудистой системы к ацетилхолину и адреналину, что затрудняет осуществление трофических влияний со стороны вегетативного отдела нервной системы на сердце. Сложность механизма токсического дейст­вия синильной кислоты на сердце, очевидно, является основной причи­ной длительного сохранения функциональной неполноценности сердеч­но-сосудистой системы у лиц, перенесших отравление цианидами.

Таким, образом, при отравлении синильной кислотой на первый план выступают явления кислородной недостаточности, которые могут осложняться нарушениями тканевого обмена, обусловленными влияни­ем цианидов на активность ряда ферментных систем, непосредственно не связанных с процессами тканевого дыхания.