Патофизиология эритроцитов

Кровь является внутренней средой организма и выполняет множество функций. Она состоит из форменных элементов (42-45%) и плазмы (55-58%); это соотношение называется гематокритом. Из множества функций крови выделим такие, как гомеостатическую, защитную (защитные белки плазмы, плазменные факторы свертывающей системы, лейкоциты, включая иммуноциты) и транспортную (снабжение тканей пластическими и энергетическими субстратами, биологически активными веществами, гормонами, кислородом, выведение метаболитов и токсинов). В настоящем разделе рассмотрим дыхательную функцию. Последняя обеспечивается системой красной крови – эритроном. Он включает в себя три субсистемы:

1) систему эритропоэза – костный мозг;

2) систему разрушения, или эритродиереза (селезенка, костный мозг, печень, фагоцитирующие мононуклеары; разрушение и фагоцитоз эритроцитов осуществляется в течение 10 мин);

3) систему циркуляции эритроцитов – кровеносное русло.

В общем объеме крови (4,5-6 л, 7% от массы тела) одномоментно находится около 25 триллионов эритроцитов (за норму принята величина 4,5-510¹²/л для мужчин и 4-4,510¹²/л для женщин). Ежедневно воспроизводится до 240 млрд. эритроцитов, что составляет 7 кг в год.

Нормальный эритроцит называется нормоцитом (диаметр 7,2-7,5 мкм, толщина 2,2 мкм, содержание гемоглобина в каждом нормоците колеблется в пределах 28-33 пикограмм). Продолжительность жизни нормоцита 100-140 дней. Эритроцит на 90% заполнен гемоглобином, который обеспечивает транспорт кислорода и углекислого газа.

Соединение гемоглобина с кислородом называется оксигемоглобином, с углекислым газом – карбгемоглобином; деоксигенированный гемоглобин называется восстановленным. Нормальное содержание гемоглобина в крови у мужчин колеблется в пределах 140-160, у женщин – 120-140 г/л (8-10 и 7,4-8,7 ммоль/л, соответственно). Отношение количества гемоглобина к числу эритроцитов в единице объема крови получило наименование цветового по­казателя, который отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина колеблется в пределах 0,85-1,1. Величина цветового показателя определяется отношением утроенной величины гемоглобина (в г/л) к количеству эритроцитов (в млн.) в 1 мкл.

Кроветворение (гемопоэз и, в частности эритропоэз) начинается во внутриутробном периоде с 20 дня жизни плода и условно представляется в виде трех этапов.

I. Первый этап связывают с образованием эритроцитов внутрисосудисто в желточном мешке. Это так называемый мезодермальный этап кроветворения. Он заканчивается к 4 месяцу внутриутробной жизни. Примитивные клетки красной крови получили наименование эритробластов, или мегалобластов (мегалос – огромный), которые превращаются в мегалоциты и содержат фетальный гемоглобин (Hb-F).

II. Второй этап получил наименование печеночного кроветворения. Он начинается с пятой недели и продолжается до пятого месяца жизни плода. Кроме печени, в эритропоэзе принимает участие селезенка. Этот тип кроветворения относится к нормобластическому, т.е. нормальному типу эритропоэза. Эритроциты, как и в первом случае, также синтезируют фетальный гемоглобин.

III. Третий этап миелоидный, т.е. костномозговой, получил наименование нормобластического типа кроветворения. Он вытесняет гепатолиенальный тип эритропоэза, начиная с пятого месяца внутриутробного развития. И вновь эритроциты содержат Hb-F, но к моменту рождения на долю зрелого («взрослого») гемоглобина (Hb-А) приходится 50% всего содержащегося в нормоците гемоглобина.

Масса костного мозга взрослого человека находится в ограниченных пределах, достигая в среднем 3,4 кг (4,6% от массы тела). Соотношение белого и красного ростков костного мозга в норме равно 3:1. Таким образом, примерно треть его массы приходится на эритроидный росток. Суммарный объем клеток костного мозга достигает 1320-4192 мл, а их количество – 5,610¹¹.

Родоначальной клеткой кроветворения (табл. 1 и схема 2) является стволовая полипотентная клетка (первый класс клеток), которая формируется из стволовой эмбриональной клетки. Прежде чем превратиться в стволовую полипотентную клетку, эмбриональная стволовая клетка подвергается многочисленным (до 9-10) митозам, и только после этого она вступает в цикл кроветворения. Эта клетка путем асимметричного митоза дает потомство полипотентных клеток-предшественниц (второй класс клеток), получивших наименование колониеобразующих единиц (КОЕ) бластов – КОЕ-гранулоцитарно-эритроцитарно-макрофагально-мегакариоцитарной клетки. Эта КОЕ-ГЭММ путем нескольких асимметричных митозов превращается в клетку предшественницу отдельных классов гемопоэза (эритроцитарного, миелоидного, моноцитарного, мегакариоцитарного ростков) – унипотентные клетки-предшественницы, которые морфологически не распознаются (третий класс клеток). Класс унипотентных клеток эритроидного ряда представлен двумя типами единиц: бурстообразующая единица эритроцитов (зрелая и незрелая формы – БОЕ-Э) и колониеобразующая единица эритроцитов (КОЕ-Э). Оба типа клеток обладают высокой чувствительностью к эритропоэтинам, под действием которых в них образуется зрелая форма гемоглобина (Hb-A 98%) и 1-2% фетального гемоглобина (Hb-F). Поэтому их еще называют эритропоэтин-чувствительными клетками. Они дают начало бластным клеткам, представительница которых является родоначальницей эритроидного ряда – эритробласта (четвертый класс клеток) и остальных (созревающих) клеток красного ростка костного мозга: пронормоцита, нормоцита (пятый класс клеток) – базофильного, полихроматофильного, оксифильного. Оксифильный нормоцит теряет способность к делению и в дальнейшем дифференцируется в ретикулоцит (в норме в периферической крови содержание ретикулоцитов составляет 1-1,5% или 10-15 промилле) и зрелый эритроцит (шестой класс клеток). Таким образом, нормобластический тип кроветворения обеспечивает генерацию из одного проэритробласта (КОЕ-Э) 16-32 зрелых эритроцитов.

Эритропоэз осуществляется в эритробластических островках, которых в определенный момент времени может быть очень много. Так, в условиях нормоксии, когда гематокрит колеблется в пределах 40-45%, на один микрограмм ткани эритроидного ростка костного мозга приходится 100-140 эритробластических островков. Если гематокрит падает до 10-20%, интенсивность эритропоэза возрастает многократно, и количество таких островков может возрастать на порядок. Эритробластические островки включают в свой состав не только клетки эритроидного ряда, но и макрофаги. Процесс превращения эритробласта в ретикулоцит длится около трех суток; еще примерно около суток требуется для дифференцировки ретикулоцита в зрелый эритроцит.

Другой тип кроветворения, который в физиологических условиях не встречается, получил наименование мегалобластического. Мегалобластический тип кроветворения дает выход только двум эритроцитам крупного размера, которые получили наименование макроциты и мегалоциты (диаметр клетки больше 8,3-12 и 12-15 мкм, соответственно). Как и нормальные эритроциты, они проходят в своем развитии те же стадии (мегалобласты, промегалоциты и т.д.).

Таблица 1

Схема эритропоэза

СТВОЛОВАЯ ПОЛИПОТЕНТНАЯ КРОВЕТВОРНАЯ КЛЕТКА

ОБЩАЯ КЛЕТКА-ПРЕДШЕСТВЕННИЦА МИЕЛОПОЭЗА –

КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩАЯ ЕДИНИЦА ГРАНУЛОЦИТАРНО-

ЭРИТРОЦИТАРНО-МОНОЦИТАРНО-МЕГАКАРИОЦИТАРНОГО

РОСТКОВ (КОЕ-ГЭММ)

КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩАЯ ЕДИНИЦА

ГРАНУЛОЦИТАРНО-ЭРИТРОЦИТАРНОГО РЯДОВ (КОЭ-ГЭ)

КОЛОНИЕОБРАЗУЮЩАЯ ЕДИНИЦА ЭРИТРОЦИТАРНОГО РЯДА

(НЕЗРЕЛАЯ БОЭ-Э И ЗРЕЛАЯ БОЕ-Э)

ЭРИТРОБЛАСТ

ПРОНОРМОЦИТ

БАЗОФИЛЬНЫЙ НОРМОЦИТ

ПОЛИХРОМАТОФИЛЬНЫЙ НОРМОЦИТ

ОКСИФИЛЬНЫЙ НОРМОЦИТ

РЕТИКУЛОЦИТ

ЭРИТРОЦИТ

Процесс образования, созревания и дифференцировки эритроцитов – эритропоэз подвержен нейрогуморальной регуляции. Для образования гемоглобина необходимы железо (суточная потребность 20-25 мг, содержание железа в организме достигает 4-5 г), витамины В₁₂ (2-5 мкг) и фолиевая кислота (100-200 мкг, для синтеза нуклеиновых кислот), витамин С (50-100 мг, для всасывания железа), витамин В₆ (2-3 мг, для синтеза гема), витамин В₂ (2-4 мг, для образования стромы эритроцита), витамин Е (для антиоксидантной защиты фосфолипидов мембран) и пантотеновая и никотиновая кислоты (10 мг, для синтеза фосфолипидов мембран), а также микроэлементы – медь, никель, кобальт, цинк, селен.

Симпатическая нервная система стимулирует, парасимпатическая – тормозит эритропоэз. Органы кроветворения содержат большое количество рецепторов, раздражение которых вызывает соответствующие физиологические реакции.

Регулирующее влияние на кроветворение оказывает гипоталамус, реализующий свое действие через аденогипофиз (адренокортикотропный, гонадотропный, соматотропный, тиреотропный гормоны – АКТГ, ГТГ, СТГ, ТТГ) и эндокринную систему в целом и соответствующие железы-мишени. Подавляющее большинство тропных гормонов гипофиза, а также гормоны надпочечников, щитовидной железы и мужских половых желез усиливают, а женских половых желез угнетают эритропоэз.

Схема 1.

Регуляции гемопоэза

Основное влияние на частично дифференцируемые клетки эритроидного ряда оказывают цитокины – эритропоэтин, интерлейкины и колониестимулирующие факторы (Схема 2). Эритропоэтин образуется главным образом в почках (до 90%), в меньшей степени – в печени (около 10%) и макрофагах костного мозга и селезенки. В почках эритропоэтин синтезируется в специализированных структурах внутрикоркового слоя, возможно, в перитубулярных эндотелиальных клетках. Это гликопротеин с молекулярной массой 34000-36000 D, который у человека состоит из 177-192 аминокислотных остатков. К эритропоэтину особенно чувствительны колониеобразующие единицы эритробластов (КОЕ-Э). Под влиянием этого цитокина за одну неделю число клеток КОЕ-Э может увеличиваться с 8 до 49, а БОЭ-Э даже до 250 клеток, правда, в присутствии остальных стимуляторов эритропоэза. Кроме того, ускоряется деление, созревание и выход ретикулоцитов и эритроцитов в кровеносное русло. Стимулятором образования эритропоэтина является гипоксия. Так, в нормальных физиологических условиях его содержание в крови колеблется в пределах 0,01-0,08 МЕд./мл, а при гипоксии и в условиях сниженного показателя гематокрита концентрация эритропоэтина возрастает в тысячи раз.

Угнетение эритропоэз наблюдается главным образом в условиях гипероксии, когда синтез эритропоэтина тормозится пропорционально степени оксигенации эритропоэтин вырабатывающих тканей. Кроме того, микроокружение костного мозга может синтезировать под действием стимуляторов лейкопоэза (интерферонов, трансформирующего фактора роста- - -ТФР, фактор некроза опухоли – ФНО-, ретиноевой кислоты, ИЛ-5 и других цитокинов) неспецифические ингибиторы эритропоэза. Детальное представление о роли остальных цитокинов в эритропоэзе можно получить из материалов таблицы 10.

Патологические формы эритроцитов. У здорового человека в периферической крови находятся только эритроциты и ретикулоциты. При патологии возможно появление нескольких вариантов клеток эритроидного ряда:

I. Появление или увеличение клеток физиологической регенерации;

II. Появление клеток патологической регенерации;

III. Появление дегенеративных форм эритроцитов.

I. Появление или увеличение клеток физиологической регенерации.

1) Ретикулоциты (в норме 10-15 промилле). Краситель бриллианткрезилблау выявляет в ретикулоцитах нежную сеть – субстанцию ретикулогранулезу. Если в периферической крови обнаруживается более 1,5-2 или менее 0,5% ретикулоцитов, то это можно рассматривать как патологию.

2) В периферической крови могут появляться базофильный, полихроматофильный и оксифильный нормоциты, а также пронормоцит и даже эритробласт.

II. Появление клеток патологической регенерации. К таким клеткам относят эритроциты мегалобластического ряда:

1) мегалобласты:

2) промегалоциты (базофильный, полихроматофильный и оксифильный);

3) эритроциты с кольцами Кебота и тельцами Жолли.

III. Дегенеративные эритроциты.

К ним относят следующие клетки эритроидного ряда:

1. пойкилоциты (измененные по форме эритроциты – пойкилоцитоз);

2. анизоциты (эритроциты разных размеров – анизоцитоз);

3. эритроциты разной окраски – анизохромия (гипохромия, гиперхромия).