Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_13

Тианептин (коаксил) — активатор обратного захвата серотонина. Механизм его действия противоположен действию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, например сертралина (золофт). Парадоксально, что оба препарата оказывают положительный терапевтический эффект при депрессии, в частности при тревожной [9]. Несмотря на значительное число экспериментальных и клинических исследований, нейрохимический механизм действия тианептина неизвестен [9, 19, 26]. M. Ansseau [9], подробно проанализировав различные эффекты тианептина и обсудив подходы, которые могли бы помочь пониманию «парадоксальной» активности тианептина определенного мнения о нейрохимических и клинических механизмах его действия не высказал. S. Stahl в монографии «Essential Psychopharmacology» [26] также только констатирует, что тианептин является примером препарата, который аллостерически модифицирует обратный захват серотонина способом, прямо противоположным действию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Теоретически он может вызвать депрессию, а в действительности является антидепрессантом.

Все это побудило нас изучить возможный нейрохимический механизм действия тианептина на основании проведенных [2, 5, 7, 8, 27] сравнительных клинико-биохимических исследований больных с тревожной депрессией при лечении тианептином и сертралином.

Кратко укажем некоторые результаты клинической части исследования [2, 8, 27]. Обследовали 43 человека (30 женщин и 13 мужчин). Состояние больных, согласно критериям МКБ-10, было диагностировано как депрессивный эпизод умеренной тяжести (F32.1) и рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной тяжести (F33.1). У всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Терапевтические эффекты при лечении тианептином и сертралином у респондеров начинали проявляться через 2 нед терапии [2, 3, 16]. Однако если при терапии тианептином активность МАО в это время начинала снижаться, то при терапии сертралином активность МАО продолжала повышаться [8, 27].

В группе респондеров, получавших серотонинергические антидепрессанты, по шкалам Гамильтона для оценки депрессии средние суммарные баллы через 2 и 4 нед лечения были достоверно (р<0,01) ниже по сравнению с исходными. К концу исследованного периода лечения (4 нед) в группе пациентов, получавших тианептин, сохранялись позитивные тенденции. В этот же период в группе нонреспондеров, получавших сертралин, не было признаков улучшения состояния, а в ряде случаев оно ухудшалось.

До начала лечения у больных были изменены такие биохимические показатели — активность семикарбазидчувствительной аминоксидазы и уровень «средних молекул», функциональные

© М.Г. Узбеков, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:67

свойства альбумина сыворотки, а также изменения содержания кортизола, эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови [6, 8, 27]. Особое внимание было обращено на почти двукратное повышение активности моноаминоксидазы (МАО) тромбоцитов по сравнению со здоровыми [8, 27].

Известно, что тревожная депрессия характеризуется снижением серотонинергической активности [18] и, вероятно концентрации серотонина в синапсах. Двукратное повышение активности МАО тромбоцитов у больных тревожной депрессией косвенно подтверждает это. Считается, что тромбоцитарная активность МАО в определенной степени отражает активность подобного фермента в головном мозге [25]. По данным литературы [1, 17], в норме около 75% серотонина, выделившегося в синаптическую щель, подвергается функциональной инактивации путем его обратного захвата в пресинаптическое окончание при помощи серотонинергического транспортера. Далее он сразу же захватывается синаптическими пузырьками, что делает его недоступным для действия МАО, локализованной в митохондриях синаптического окончания. Оставшийся в синаптической щели серотонин (около 25%) захватывается глиальными клетками (астроциты и/ или микроглиальные клетки), которые замыкают синаптическую щель, и там подвергается необратимой химической инактивации под действием МАО [3, 17, 30]. Установлено также, что рецепторы для серотонина на астроцитах отличаются от нейрональных серотонинергических рецепторов обратного захвата [15].

Так как серотонин захватывается в нейрон и глиальные клетки при помощи рецепторных механизмов, можно предположить, что сродство серотонина к рецепторам на пресинаптическом окончании (нейрон) и глиальных клетках в норме соотносится как 3:1 (см. выше). Поскольку активность механизмов обратного захвата серотонина снижена [10], а активность МАО повышена, можно предположить, что в такой ситуации серотонин начинает более активно захватываться глиальными клетками и дезаминироваться. Из этого следует, что серотонин меньше взаимодействует с рецепторами на пресинаптическом окончании и соотношение его связывания этим окончанием и глиальными клетками изменяется в сторону равенства: 2:2 вместо 3:1. На функциональном уровне это означает, что при тревожной депрессии серотонин захватывается глиальными клетками в большем количестве, химически инактивируясь под действием МАО. Таким образом, серотонин удаляется из синаптической щели. В связи с этим его концентрация в синаптической щели снижается, что ведет к нарушению серотонинергической нейтротрансмиссии.

Изложенные выше данные позволяют сформировать рабочую гипотезу нейрохимического механизма действия тианептина: он снижает уровень серотонина в синаптической щели. Однако одновременно с этим процессом у респондеров начинает снижаться первоначально высокая активность МАО. Наше предположение поддерживается результатами работы S. Marinesco и соавт. [23], которые обнаружили, что тианептин снижает доступность серотонина к МАО, локализованной в глиальных клетках. Это приводит к тому, что соотношение сродства серотонина к рецепторам на пресинаптических окончаниях и глиальных клетках

изменяется: оно может быть 2:2 на пике выраженности тревожной депрессии и 2,5:1,5 в начале ремиссии.

Таким образом, в условиях действия тианептина в синаптической области протекают два взаимосвязанных процесса: усиление обратного захвата серотонина в синаптическое окончание и торможение активности МАО.

A. Carlsson и соавт. [11] установили, что 4-метил-α- метатирамин вызывает высвобождение серотонина из внутринейрональных мест хранения во внеклеточное пространство. При этом тианептин многократно и достоверно усиливал такой механизм. В дальнейшем С. Fattaccini и соавт. [14] и С. Labrid и соавт. [21] в опытах in vivo и in vitro также показали, что тианептин значительно усиливает высвобождение серотонина из внутринейрональных мест хранения. Поэтому, если принять допущение, что тианептин прямо или косвенно при помощи каких-то неизвестных механизмов активирует выброс серотонина из пресинаптических окончаний в синаптическую щель, то получается законченная картина его действия.

Таким образом, тианептин усиливает не только обратный захват серотонина из синаптической щели в пресинаптическое окончание, но и активирует его выброс из пресинаптического окончания в синаптическую щель. Можно предположить, что под действием тианептина скорость оборота серотонина в синапсе повышается. Это способствует созданию в единицу времени такой концентрации серотонина на постсинаптических серотонинергических рецепторах, что она становится достаточной для нормализации серотонинергической нейротрансмиссии. Снижающаяся в это время активность МАО способствует поддержанию концентрации серотонина в синаптической щели на минимально достаточном уровне для проявления его нейротрансмиттерных свойств.

Исходя из предложенного нейрохимического механизма действия тианептина, можно сделать выводы о связи между динамикой активности МАО и клиническим состоянием больных тревожной депрессией. У респондеров усиление скорости кругооборота серотонина в синапсе сопровождается снижением активности МАО, что позволяет поддерживать минимально необходимую концентрацию серотонина в синаптической щели для достижения выраженного терапевтического эффекта. Исходя из этого механизма, можно предположить, что применение небольших доз антидепрессантов — ингибиторов МАО могло бы усилить терапевтический эффект тианептина.

Уреспондеров терапевтический эффект при лечении сертралином также проявляется через 2 нед терапии. Это сопровождется изменением активности или уровня всех исследованных биохимических параметров, в частности продолжающимся повышением активности МАО [8, 27].

На основании изложенных результатов, можно предположить, что сертралину свойственны иные по сравнению с тианептином механизмы действия. Сертралин как ингибитор обратного захвата серотонина способствует его накоплению в синаптической щели и повышению эффективности серотонинергической нейротрансмиссии. Повышение активности МАО у респондеров дает возможность поддерживать концентрацию серотонина в синаптической щели на оптимальном уровне, что способствует положительной клинической динамике. Однако, несмотря на указанные различия в нейрохимическом механизме действия тианептина и сертралина, в том и другом случае возникает выраженная тенденция к усилению эндогенной интоксикации [4, 8, 28].

Унонреспондеров, получавших сертралин, ингибирование механизмов обратного захвата серотонина, вероятно, более выражено. Можно полагать, что в этой ситуации в синаптической щели серотонин концентрируется в избыточных количествах.

Компенсаторное, по нашему мнению, повышение активности МАО на 50% по сравнению с фоном поддерживает это предположение. Известно, что регуляция скорости синтеза серотонина в телах серотонинергических нейронов в значительной мере происходит по принципу обратной связи: увеличение концентрации серотонина в нервном окончании вызывает снижение его синтеза в теле нейрона и наоборот. Следовательно, при блокаде рецепторов обратного захвата тела нейронов не получают тормозящую синтез серотонина информацию, что активирует синтез и транспортировку серотонина в нервное окончание с последующим выбросом в синаптическую щель. По-видимому, это является одной из причин избыточного накопления моноамина в синаптической щели. Мы предполагаем, что у нонреспондеров, получавших сертралин, повышение концентрации серотонина в синаптической щели происходит с большей скоростью, чем элиминация его избытка при помощи МАО. Это оказывает негативное влияние на метаболизм у больных данной подгруппы. На клиническом уровне у нонреспондеров через 2 нед терапии сертралином появились негативные побочные эффекты, а у некоторых больных состояние ухудшилось [2].

Анализируя данные литературы и собственные результаты, мы предположили, что тианептину, вероятно, присуще двухфазное действие: в первой, острой фазе в основном происходят собственно нейрохимические процессы на уровне синапса, т.е. то, что было описано нами выше. Они ведут к определенной нормализации синаптической серотонинергической нейротрансмиссии, тем более, что тианептин не индуцирует снижение чувствительности (субсенситивность) серотониновых 5-НТ1А-рецепторов [20]. Вторая фаза, которая начинается, вероятно, с началом нормализации серотонинергической нейротрансмиссии, повидимому, связана с проявлением таких свойств этого антидепрессанта, которые способствуют снижению выраженности эндогенной интоксикации и нормализации гомеостаза в целом [4, 8, 27], а также активации компенсаторно-приспособительных и пластических механизмов центральной нервной системы. Так, под действием этого антидепрессанта снижается выраженность вызванных хроническим стрессом атрофических изменений дендритов и усиливается их ветвистость [28, 29], затормаживается усиленная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечни- ковой оси [12, 13], повышается электрическая активность нейронов [24]. Указывается, что тианептин предотвращает или снижает атрофию дендритов, улучшает нейрогенез, уменьшает выраженность апоптоза, нормализует нарушенную глутаматергическую нейротрансмиссию и др. [19, 22].

Латентный период приблизительно в 2 нед, который необходим для проявления терапевтического эффекта тианептина, вероятно, связан с перестройкой различных патологически измененных систем ЦНС [2, 9, 16]. Полученные нами результаты указывают, что, действительно, уже через 2 нед терапии тианептином изменения изученных биохимических параметров в сторону нормализации были не очень значительными, но достоверными [8, 27].

Предложенная гипотеза нейрохимического механизма действия тианептина касается в основном острой фазы действия антидепрессанта, направленного на нормализацию серотонинергической нейротрансмиссии. По нашей гипотезе, тианептин не только активирует обратный захват серотонина в пресинаптическое окончание, но и активирует его выброс в синаптическую щель, тем самым ускоряя оборот моноамина в синапсе. МАО при этом играет роль в поддержании минимально необходимой для нормального функционирования серотонинергической нейротрансмиссии концентрации серотонина в синаптической щели.

3.Узбеков М.Г., Пигарева З.Д. Биогенные амины в центральной нервной системе млекопитающих. Катехоламинергические нейроны. Под ред. Т.М. Турпаева, А.Ю. Буданцева. М: Наука 1976; 56—66.

4.Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств. Рос психиат журн 2000; 4: 56—65.

5.Узбеков М.Г., Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П.

О нейрохимическом механизме действия тианептина (коаксила) при тревожной депрессии. Соц и клин психиат 2002; 12: 43—45.

6.Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Максимова Н.М. и др. Некоторые аспекты метаболических нарушений при тревожной депрессии. Рос психиат журн 2003; 6: 59—67.

7.Узбеков М.Г. Структурно-функциональные подходы к пониманию нейрохимических механизмов действия психотропных препаратов: серотонинергические антидепрессанты. Соц и клин психиат 2004; 14: 52—57.

8.Узбеков М.Г., Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П.

Динамика биохимических показателей у больных тревожной депрессией при терапии серотонинергическими антидепрессантами с различным механизмом действия. Журн неврол и психиат 2008; 108: 2: 38—43.

9.Ansseau M. The paradox of tianeptine. Eur Psychiat 1993; 8: Suppl 2: 89— 93.

10.Bellivier F., Roy I., Leboyer M. Serotonin transporter gene polymorphisms and affective disorder-related phenotypes. Curr Opin Psychiat 2002; 15: 49—58.

11.Carlsson A., Corrodi H., Fuxe K., Hokfelt T. Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-metyl-alfa-ethil-metatyramine. Eur J Pharmacol 1969; 5: 357—366.

12.Delbende C., Tranchand Bunel D., Tarozzo G. et al. Effect of chronic treatment with the antidepressant tianeptine on the hypothalamo-pituitary- adrenal axis. Eur J Pharmacol 1994; 251: 245—251.

13.Droste S.K., Schweizer M.C., Ulbricht S., Reul J.M. Long-term voluntary exercise and the mouse hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis: impact of concurrent treatment with antidepressant drug tianeptine. J Neuroendocrinol 2006; 18: 915—925.

14.Fattaccini С.М., Вolanos-Jimenez F., Golzan H., Hamon M. Tianeptine stimulates uptake of 5-hydroxytryptamine in vivo in the rat brain. Neuropharmacology 1990; 29: 1—8.

15.Hertz L., Tamir H. Some properties of an astrocyte protein fraction that binds serotonin. J Neurochem 1981; 37: 1331—1334.

16.Hirschfeld R.M. Clinical importance of long-term antidepressant treatment. Br J Psychiat 2001; 42: Suppl 1: S4—S8.

17.Hughes J. Evaluation of mechanisms controlling the release and inactivation of the adrenergic transmitter in the rabbit portal vein and vas deferens. Br J Pharmacol 1972; 44: 472—491.

18.Kasper S. Depression and Anxiety — Separate or Continuum. World J Biol Psychiat 2001; 2: 162—163.

19.Kasper S., McEwen B.S. Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs 2008; 22: 16—26.

20.Kelly J.P., Leonard B.E. The effect of tianeptine and sertraline in three animal models of depression. Neuropharmacology 1994; 33: 1011—1016.

21.Labrid C., Mocaer E., Kamoun A. Neurochemical and pharmacological properties of tianeptine, a novel antidepressant. Br J Psychiat 1992; 15: Suppl: 56—60.

22.Lucassen P.J., Fuchs E., Czeh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces apoptosis in the hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. Biol Psychiat 2004; 55: 789—796.

23.Marinesco S., Poncet L., Debilly G. et al. Effects of tianeptine, sertraline and clomipramine on brain serotonin metabolism: a voltammetric approach in the rat. Brain. Res 1996; 736: 82—90.

24.Pineyro G., Deveault L., Blier P. et al. Effect of acute and prolonged tianeptine administration on the 5-HT transporter: electrophysiological, biochemical and radioligand binding studies in the rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1995; 351: 111—118.

25.Stahl S.M. Peripheral models for the study of neurotransmitter receptors in man. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 663—671.

26.Stahl S.M. Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Clinical Applications. Cambridge: Cambridge University Press 1999; 269.

27.Uzbekov M.G., Misionzhnik E.Y., Maximova N.M., Vertogradova O.P.

Biochemical profile in patients with anxious depression under the treatment with serotonergic antidepressants with different mechanisms of action. Hum Psychophаrmacol Clin Exp 2006; 21: 109—115.

28.Wagstaff A.J., Ormrod D., Spencer C.M. Tianeptine: a review of its use in depressive disorders. CNS Drugs 2001; 15: 231—259.

29.Watanabe Y., Gould E., Daniels D.C. et al. Tianeptine attenuates stressinduced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 1992; 222: 157—162.

30.Whitaker P.M., Vint C.K., Morin R. Imipramine labels sites on brain astroglial cells not related to serotonin uptake. J Neurochem 1983; 41: 1319—1322.