Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_08_072

В современной неврологии рассмотрение патогенеза многих заболеваний и вопросов восстановления нарушенных функций проводятся с учетом процессов нейропластичности. Нейропластичность — способность нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы адаптироваться путем оптимальной структурно-функ- циональной перестройки. Согласно современным представлениям, репаративные процессы и компенсация нарушенных функций происходят за счет реорганизации ЦНС. Нейропластичность характеризуется способностью нейронов изменять свои функции, количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров или структуру. Нейропластичность сопровождается изменениями цитоскелета, рецепторно-барьерно-транспортной системы (мембрана, синаптические контакты), системы синтеза биополимеров (цитоплазма), системы внутриклеточного гомеостаза [23, 27]. Нейропластичность подразумевает также пластичность всех систем жизнеобеспечения нейрона, включая нейроглию и систему регуляции кровообращения головного мозга.

К основным механизмам пластичности головного мозга относятся изменение функциональной активности синапсов, изменение количества, протяженности и конфигурации их активных зон, изменение числа шипиков дендритов и синапсов на них, формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом, длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи, изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов, компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [31, 34].

Синаптическая пластичность является составляющей нейропластичности и рассматривается как свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические воздействия изменением эффективности транссинаптической передачи информации [2, 31].

Выделяются следующие виды пластичности синапсов: 1) эволюционная, которая обеспечивает развитие

простых нейронных сетей в сверхсложные мультимодульные сети, способные осуществлять высшие психические функции; 2) онтогенетическая, связанная с индивидуальным развитием и обеспечивающая приспособление организма к внешней и внутренней среде; 3) физиологическая, связанная с физиологической активацией функциональных систем; 4) реактивная, которая проявляется краткосрочной активацией синапсов после патологического воздействия на них различных факторов (ишемия, гипоксия, токсины); 5) адаптационная, связанная с длительной активацией существующих функциональных систем мозга и появлением новых функциональных систем мозга в процессе адаптации организма к окружающей среде; 6) репаративная, которая обеспечивает восстановление функциональных систем мозга после их повреждения и реализуется всем спектром повышения эффективности синаптического пула, от активации сохранившихся синапсов до неосинаптогенеза и роста нервных отростков [10, 18].

Существует несколько основных направлений регуляции синаптической пластичности мозга [10]: 1) избирательное воздействие на определенные компоненты системы межнейронной трансдукции (рецепторы, ионные каналы) и различные уровни внутриклеточной регуляторной системы (кальциевая, фосфоинозитидная, аденозин- и гуанозинмонофосфатная); 2) повышение адаптивных возможностей нейронов головного мозга в целом; 3) целенаправленная нейропротекция с помощью различных медикаментозных и немедикаментозных средств.

В последние годы получено множество доказательств вовлечения в процессы нейропластичности нейротрофических ростовых факторов (НРФ) в патогенезе развития ишемических и нейродегенеративных заболеваний. НРФ относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [7, 33]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли НРФ и в генезе

нейродегенеративных процессов. Установлено, что интравентрикулярное введение фактора роста нервной ткани (NGF) может полностью предотвращать вызванную повреждением дегенерацию нейронов. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного NGF кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга, что предупреждает нарушения памяти у экспериментальных животных [4]. В эксперименте удалось показать, что интрацеребральное введение NGF существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге.

Нейропластичность может реализовываться на молекулярном, синаптическом, нейронном и мультимодульном уровнях (отдел мозга или мозг в целом). В разной степени активация нейропластичности сопровождается стимуляцией экспрессии определенных генов, биосинтезом молекул рецепторов и ионных каналов, филаментозных белков синаптического цитоскелета, нейромедиатора, компонентов синаптической мембраны, молекул межклеточной адгезии, образованием незрелых контактов, их созреванием, активацией, гипертрофией и реорганизацией активных синапсов [10].

При каждом повреждении нервной системы после определенного латентного периода запускаются эндогенные нейропротективные реакции. Локальное повреждение ткани мозга также приводит к активации механизмов реактивной и репаративной нейропластичности. Первая является непосредственным ответом на патологическое воздействие сохранившихся нейронов, в то время как при репаративной включаются все компенсаторновосстановительные механизмы [32]. Процессы нейропротекции и нейропластичности, регулирующиеся нейротрофическими факторами, во многом являются последовательными реакциями [33].

Изучение процесса нейропластичности неотделимо от исследования другого важнейшего для клинической неврологии вопроса — апоптоза. В последние годы он рассматривается как одно из звеньев многих патологических процессов, в том числе ишемического повреждения мозга, нейродегенерации, демиелинизирующих заболеваний. Формирование и поддержание структурнофункционального постоянства тканей и органов биологических систем определяются сбалансированностью процессов размножения и гибели клеток. Учитывая значимость динамического баланса массы клеток для обеспечения полноценности функционирования любого органа и организма в целом, можно предположить, что в процессе эволюции выработались универсальные, надежные и разнообразные в иерархическом построении механизмы регулирования клеточной гибели и регенерации.

Первое гистологическое описание смерти клеток было опубликовано в 1859 г. Р. Вирховом [9]. Тогда она называлась «дегенерацией», «некрозом», «умиранием». В дальнейшем понятия «некроз» и «некробиоз» использовали для характеристики «медленной смерти», или необратимого изменения тканей в живом организме. Такое понимание сохранилось до сегодняшнего дня. В настоящее время принято выделять следующие основные типы клеточной смерти: апоптоз и некроз.

Апоптоз — определенный способ клеточной смерти в сформировавшейся ткани организма. Апоптоз является активным процессом реализации программы гибели клет-

ки, он может инициироваться поступающими извне сигналами. Апоптоз представляет собой процесс, обязательный для существования многоклеточных организмов и играет важную роль в процессе эмбрионального развития, в функционировании иммунной системы, а также любой другой системы, так как апоптоз — составная часть нормального клеточного оборота [14].

Наиболее изучен апоптоз при такой важнейшей клинической проблеме, как ишемическое поражение мозга. Проблема ишемии мозга остается одной из самых острых проблем здравоохранения, что связано с ее высокой частотой и значимыми последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом. В 1998 г. в мире от мозгового инсульта умерли 5,1 млн человек и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. По прогнозам ВОЗ, к 2020 г. показатель смертности от мозгового инсульта составит 7,6 млн человек [12, 13, 21]. Помимо «эпидемии» инсульта перед здравоохранением стоит еще одна проблема — нейродегенеративных заболеваний. Среди них особое внимание должно уделяться болезни Альцгеймера в связи с развитием тяжелого когнитивного дефицита. По приблизительным подсчетам, деменцией в мире страдают около 30 млн человек, а к 2050 г. число больных достигнет 120 млн человек [24, 25].

Еще в конце 70-х годов прошлого века были сделаны первые попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга на фоне ишемии. Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани. По данным Ч. Ворлоу и соавт. [6], «зона критической» или «нищей» перфузии, нейрональная функция снижается, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гемостазом. Вследствие того, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в зоне ишемической полутени становятся чувствительными к дальнейшему падению перфузионного давления. Ишемическая полутень представляет собой не только топографический локус, но в большей степени динамический процесс, развивающуюся зону биоэнергетического сдвига [6, 7].

Подтверждено отсутствие тождества между понятиями острой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей обратимость метаболических изменений в ткани мозга (ТИА) и формированием инфаркта мозга, т.е. стойкого морфологического дефекта. Эти состояния отличаются количественным и временными аспектами ишемии и различиями в комплексе гемодинамических и метаболических нарушений.

В условиях гипоперфузии механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые морфологические изменения мозга. При гипоперфузии мозга выявляются замедление кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактатацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими пато-

физиологическими процессами приводит к гибели клеток [8. 11].

Ишемическое воздействие приводит к существенной реорганизации межнейрональных взаимоотношений, активации синаптогенеза и изменению эффективности функционирующих синапсов [3, 10]. При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения — максимальная. Реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией неосинаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов, что, вероятно, является недостаточным для оптимального обеспечения эффективной межнейронной интеграции [10].

ВВене 1—3 марта 2009 г. состоялся II Международный конгресс, посвященный проблеме нейропластичности и нейропротекции, где обсуждались аспекты современных представлений об изменениях нейропластичности при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, а также рассматривались вопросы нейропротекции1.

Вцелом ряде сообщений [16, 17, 26] отмечалось особое значение нейропротективной терапии при цереброваскулярной патологии, а также в терапии нейродегенеративных заболеваний [19]. Наряду с этим обсуждалась роль нейропластичности в патогенезе аффективных расстройств.

Отметим, что последнее вполне соответствует ряду современных представлений [1, 38] о морфологических изменениях при депрессивных расстройствах. По данным прижизненной нейровизуализации было отмечено уменьшение объема лобной коры (толщины орбитофронтальной коры, размера нейронов и уменьшение глиальных клеток), уменьшение объема гиппокампа и базальных ганглиев (особенно при депрессии с поздним началом). Кроме того, у больных с депрессией выявляются функциональные изменения мозга в виде снижения кровотока и метаболизма глюкозы преимущественно в префронтальной коре, миндалине и гиппокампе. Учитывая, что большинство исследователей связывают нарушения нейрональной пластичности с гиперактивностью гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой оси и, соответственно, гиперактивностью кортикотропин-рилизинг фактора, АКТГ и кортизола, привлекают к себе внимание данные о том, что и у больных с депрессиями было выявлено снижение мозгового нейротрофического фактора, нарушение метаболизма фосфолипидов, P-субстанции и других нейрокининов, нарушение чувствительности глутаматных рецепторов [15]. Возможно, развитие структурных изменений в головном мозге является следствием указанных нарушений [34, 39]. Более того, предполагают [5, 35, 37], что изменения в миндалине и гиппокампе играют одну из решающих ролей в персистировании симптомов депрессии, тревоги, в развитии когнитивного снижения (если таковые отмечаются при депрессии), а также хронической боли.

1Second joint congress of GCNN and SSNN. 6th congress of the global college of neuroprotection & neuroregeneration. 5th congress of society for the study of neuroprotection and neuroplasticity.

Всвязи с этим можно привести и наблюдения, свидетельствующие о том, что деменция и аффективные нарушения частично «пересекаются»: при депрессии, как говорилось выше, иногда имеется когнитивный дефицит, а у больных с деменцией могут развиваться эмоциональные расстройства [23, 36]. Этому соответствуют данные о некоторых общих факторах, принимающих участие в развитии антидепрессивного эффекта и формировании процессов памяти и обучения (цАМР, нейротрофический фактор и др.) [1]. Остаются неясными механизмы указанной общности. Возможно, здесь играют роль генетические и стрессорные факторы. Наибольшее внимание сейчас уделяют кортикотропин-рилизинг фактору и новому семейству пептидов — teneurin C-terminal associated peptides (TCAP). Действие этих пептидов подобно действию других нейротрофических пептидов [30]. Едиными для деменции и депрессии являются нарушения нейротрасмиттерных систем, в частности холинергической иннервации, а также поражение белого вещества [28].

Выявленные нарушения делают целесообразным использование у больных с депрессией препаратов, обладающих действием, подобным влиянию нейротрофических факторов [29].

Внастоящее время особое внимание уделяется механизмам нейропротекции и эффективности соответствующих лекарственных препаратов, в том числе обладающих действием, сходным с ростовыми факторами. Использование трофических факторов позволяет в определенной мере стимулировать процессы пластичности при ишемическом поражении [22]. Введение NGF в эксперименте было признано значимой нейропротективной стратегией терапии сосудистых поражений мозга и нейродегенерацией, способной, с одной стороны, сохранять подвергающиеся дегенерации нейроны, а с другой — усиливать функции сохранившихся нейронов [7, 33]. Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика, поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны не могут регенерировать. Однако доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов все еще остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием. В этой связи открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей

иклиницистов к изучению подтверждения их воздействия на патогенез как ишемических, так и дегенеративных повреждений головного мозга [33].

Целый ряд современных препаратов влияют на нейротрансмиссию. Так, значительный положительный эффект был получен при использовании FGF, GDGF, BDNF [20].

Таким образом, полученные на сегодняшний день результаты позволяют прийти к выводу, что концепция нейропластичности имеет огромное значение для понимания закономерностей протекания различных патологических процессов в центральной нервной системе, а также прогноза восстановления нарушенных функций. В этом направлении продолжаются активные исследования, касающиеся изучения эндогенных факторов, которые могут повышать нейрональную и глиальную активность, увеличивать продолжительность жизни клетки, стимулировать

аксональный рост и развивать новые межнейрональные связи. Можно ожидать, что установление закономерностей развития нейропластичности и определяющих ее

ЛИТЕРАТУРА

1.Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные. Психиат и психофармакотер 2004; 6: 6.

2.Боголепов Н.Н. Ультраструктура синапсов в норме и патологии. М 1975.

3.Боголепов Н.Н., Семченко В.В., Степанов С.С. Закономерности реализации механизмов синаптогенеза в коре большого мозга взрослых крыс после кратковременной тотальной остановки системного кровотока. В сб.: Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. М 2005; 51—54.

4.Виндиш М. Нейтрофическая терапия болезни Альцгеймера — клинический опыт. Материалы III Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга. М: Пульс 2003; 9—20.

5.Вознесенская Т.Г. Хроническая боль и депрессия. Фарматека 2008; 6: 10—15.

6.Ворлоу Ч.П. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Ст-Петербург 1998; 298—318.

7.Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2002; 7: 17—22.

8.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.

9.Программированная клеточная гибель. Под ред. проф. В.С. Новикова. Ст-Петербург: Наука 1996; 276.

10.Семченко В.В., Степанов С.С., Боголепов Н.Н. Синаптическая пластичность головного мозга. Омск 2008.

11.Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2001; 2: 12—19.

12.Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, оценка общего сердечно-сосудистого риска. Кардиоваск тер и профил 2004; 3: 15—24.

13.Фритас Г.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта. Журн неврол и психиат (приложение Инсульт) 2001; 1: 7—21.

14.Alison M.R., Sarraf C.E. Apoptosis as gene-directed program of cell death. Princip Med Biol 1998; 13: 1—55.

15.Bondy B. Pathophysiology of depression. Dialog Сlin Neurosci 2002; 4: 1: 7—20.

факторов позволит открыть дальнейшие перспективы разработки новых лекарственных препаратов.

21.Dahlolof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised study against atenolol. Lancet 2002; 359: 1003.

22.Diez-Tejedor E. Cerebral protection, plasticity and repair therapies in ischemic stroke. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 62.

23.Duffau H. Brain plasticity: from pathophysiological mechanisms to therapeutie applications. J Сlin Neurosci 2006; 13: 9: 885—897.

24.Ferri C.P., Prince M., Brayne C. еt al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 9503: 2112—2117.

25.Jacobsen J.St., Reinhart P., Pangalos M.N. Current concepts in therapeutic strategies targeting cognitive decline and disease modification in alzheimer’s disease. J Am Soc Exper NeuroTher 2005; 2: 612—626.

26.Heiss W.-D. Imaging the penumbra: the pathophysiologic basis for therapy of ischemic stroke. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 69.

27.Hsieh J., Gage F.H. Chromatin remodeling in neural development and plasticity. Curr Opin Cell Biol 2005; 17; 6; 664—671.

28.Korczyn A.D. Depression and dementia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 81.

29.König P., Bitiriol T., Zimmermann-Meinzingen S. Neurotrophic-like acting peptides as treatment-option in depression? Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 80.

30.Lovejoy D.A., Rotzinger S., Chawaf A.A. et al. Hippocampus, stress and neurodegeneraton: delineating a novel peptide system that affects hippocampal morphology. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 86.

31.Manto M., Oulad ben Taib N., Luft A.R. Modulation of excitability as an early change leading to structural adaptation in the motor cortex. J Neurosci Res 2006; 83: 2: 177—180.

32.Marrone D.F., LeBoutillier J.C., Petit T.L. Changes in synaptic ultrastructure during reactive synaptogenesis in the rat dentate gyrus. Brain Res 2004; 1005: 124—136.

33.Muresanu D.F. Neurotrophic factors — from bed to bench in dementia treatment; a short overview of some original data. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 96.

34.Shakesby A.C. et al. Overcoming the effects of stress on synaptic plasticity in the intact hippocampus: rapid actions of serotonergic and antide pressant agents. J Neurosci 2002; 22: 3638—3644.

35.Stahl S.M. Essential Psychopharmacology of depression and Bipolar disorder. Cambridge University Press 2000; 175.

ond joint congress of GCNN and SSNN 2009; 47.

17.Brainin M. Acute stroke unit enhance chances for recovery Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 47.

18.Butefisch C.M. Plasticity in the human cerebral cortex : lessons from the normal brain and from stroke. Neuroscientist 2004; 10: 2: 163—173.

19.Castellani R.J. Neuropathology is neuroprotection in degenerative diseases. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 50.

20.Czlonkowska A. Can we enhance post stroke rehabilitation by pharmacotherapy? Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 58.

mentia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 118.

37.Tudose C., Tudose F. Depression and dementia. Second joint congress of GCNN and SSNN 2009; 160.

38.Vascular Disease and Affective Disorders Ed. By Ed. Chiu, D. Ames, C. Katona M.D.Ltd 2002; 276.

39.Wayne D.C. Neuroplasticity in mood disorders. Dialog Clinical Neurosci Neuroplast 2004; 6: 199—216.