- •Кафедра биохимии
- •Принципы организации нейроэндокринной системы
- •Гормоны
- •Классификация и номенклатура гормонов
- •1. Классификация гормонов по химическому строению
- •2. Классификация гормонов по месту синтеза
- •3. Классификация гормонов по биологическим функциям
- •Метаболизм гормонов
- •I. Обмен белковых (пептидных) гормонов
- •II. Обмен стероидных гормонов
- •III. Обмен гормонов, производных аминокислот
- •Обмен катехоламинов Симпато-адреналовая ось
- •Обмен тиреоидных гормонов Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось
- •Роль иммунной системы в регуляции метаболизма
- •Эйкозаноиды
- •Лекция № 21 Тема: Гормоны и адаптация организма стг
- •Гормоны коры надпочечников Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
- •1. Синтез кортикостероидов
- •Нарушения обмена кортикоидов Гипофункция коры надпочечников
- •Первичная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона)
- •Вторичная недостаточность надпочечников
- •Врождённая гиперплазия надпочечников
- •Гиперпродукция глюкокортикоидов (гиперкортипизм)
- •Половые гормоны
- •Мужские половые гормоны
- •1. Синтез андрогенов
- •2. Секреция андрогенов
- •3. Регуляция синтеза и секреции андрогенов
- •4. Транспорт
- •Женские половые гормоны
- •Общий адаптационный синдром
Лекция № 21 Тема: Гормоны и адаптация организма стг
СТГ – соматотропный гормон (гормон роста), одноцепочечный полипептид из 191 АК, имеет 2 дисульфидных мостика. Синтезируется в передней доли гипофиза как классический белковый гормон. Секреция импульсная с интервалами в 20-30 мин.
Регуляция. Стимулируют синтез СТГ стресс, физические упражнения, гипогликемия, голодание, белковая пища, аргинин. Стресс, норадреналин, эндорфины, серотонин, дофамин стимулируют синтез соматолиберина. Сомотолиберин стимулирует образование СТГ.
Под действием СТГ в тканях вырабатываются пептиды - соматомедины. Соматомединыилиинсулиноподобные факторы роста (ИФР)обладают инсулиноподобной активностью и мощным ростстимулирующим действием. Соматомедины обладают эндокринным, паракринным и аутокринным действием. Они регулируют активность и количество ферментов, биосинтез белков.
ИФР-1 (соматомедин С) одноцепочечный полипептид, 70 АК, основная реакция. Образующийся в печени ИФР-1, через гипофиз и гипоталамус ингибирует синтез СТГ.
ИФР-2 (соматомедин А) одноцепочечный полипептид, 67 АК, кислая реакция.
В крови соматомедины транспортируются в основном в комплексе с белками.
Действие гормона. Рецепторы к СТГ есть в печени, адипоцитах, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, лимфоцитах. Действует через инозитолтрифосфатную систему.
Кратковременных эффекты СТГ: В адипоцитах активируется потребление глюкозы и липогенез, что снижает уровень глюкозы в крови.
Долговременные эффекты СТГ: В адипоцитах усиливается липолиз, повышается в крови концентрация жирных кислот (при дефиците инсулина повышается в крови концентрация кетоновых тел). В печени ускоряется глюконеогенез, а в адипоцитах, мышцах снижается потребление глюкозы, что вызывает гипергликемию.
Основное действие СТГ направлено на регуляцию обмена белка, процесса роста и развития организма. СТГ усиливает транспорт АК в мышцы, синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и т.д. СТГ увеличивает количество РНК, ДНК, общее число клеток. СТГ увеличивает рост костей, соединительной ткани, мышц и внутренних органов.
Инактивация. Катаболизм СТГ происходит гидролизов до АК в тканях мишенях. Т½ СТГ=50 мин.
Гормоны коры надпочечников Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
В коре надпочечников синтезируется более 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Кортикостероиды в зависимости от их преобладающего действия делят на 3 основные класса: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены.
1. Синтез кортикостероидов
Общим предшественником кортикостероидов служит ХС, который поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется из ацетил-КоА и хранится в цитоплазме в виде эфиров.
АКТГ активирует холестеролэстеразу, которая гидролизуетЭХСдоХСи ЖК. ХС транспортируется в митохондрии.
В митохондриях при участии гидроксилазы(внутренняя мембрана митохондрий), содержащей Р450ХС превращается впрегненолон.
Синтез кортикостероидов из прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием О2и НАДФH2, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную локализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны. Ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.
Основной глюкокортикоид человека — кортизол.
А. Синтез кортизола
1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3-β-гидроксистероиддегидрогеназыпревращается впрогестерон.
2. В мембранах ЭР 17-α-гидроксилазагидроксилирует прогестерон до17-гидроксипрогестерона, прегненолон до17-гидроксипрегненолона.
3. В мембране ЭР 21-гидроксилаза (Р450) гидроксилирует гидроксипрогестерон в11-дезоксикортизол.
4. Во внутренней мембране митохондрий 11-гидроксилаза (Р450)гидроксилирует 11-дезоксикортизол вкортизол.
Самый активный минералокортикоид — альдостерон.
Б. Синтез альдостерона
1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3-β-гидроксистероиддегидрогеназыпревращается впрогестерон.
2. В мембране ЭР 21-гидроксилаза гидроксилирует прогестерон в11-дезоксикортикостерон.
3. В мембране ЭР 11-гидроксилаза гидроксилирует 11-дезоксикортикостерон вкортикостерон, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.
4. В митохондриях 18-гидроксилазагидроксилирует кортикостерон вальдостерон.
В. Синтез андрогенов и их предшественников
В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов дегидроэпиандростерон(ДЭА) (наиболее активный) иандростендион(слабый), и в малых количествах гормоны -тестостерон и эстрадиол. В норме продукция надпочечниками активных андрогенов не играет существенной роли.
Предшественники андрогенов превращаются в активные андрогены в гонадах.
2. Секрециякортикостероидовпроисходит пассивно.
3. Регуляция. Синтез и секрецию кортизола стимулирует стресс, травма, инфекция, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Главный стимул для синтеза и секреции альдостерона является ангиотензин II. Секрецию альдостерона также стимулируют низкая концентрация Na+, высокая концентрацией К+в плазме крови, АКТГ, простагландины.
Базальный уровень кортикостероидов претерпевает в течение суток характерные колебания, связанные с центральным ритмоводителем организма, находящемся в гипоталамусе, и с системой регуляции цикла сон — бодрствование. Пик секреции кортикостероидов у человека приурочен к ранним утренним часам, когда наблюдается максимальное «давление» парадоксального сна — той стадии ночного сна, когда отмечаются высокий уровень активности головного мозга и эмоционально окрашенные сновидения.
4. Транспорт. Кортизол в плазме крови транспортируется в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве, около 8%, в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.
Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, транспортируется альбумином. Небольшое количество альдостерона находится в плазме крови в свободном виде.
6. Инактивация. Катаболизм кортикостероидов происходит в основном в печени. Кортикостероиды в реакциях гидроксилирования, окисления и восстановления образуют 17-кетостероиды, большая часть которых конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. Затем 17-кетостероиды (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой. Т½ кортизола =1,5-2 ч.
Действие гормонов. Кортикоиды регулируют метаболизм, в основном меняя синтез ферментов (регуляция транскрипции генов в клетках-мишенях).
Глюкокортикоиды, играют важную роль в развитии стрессовой реакции. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный — стимуляция глюконеогенеза.Кортизол:
стимулирует глюконеогенез в печени.
стимулирует катаболизм белков и образование аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей.
индуцирует в печени синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы).
стимулирует синтез гликогена в печени.
тормозит потребление глюкозы периферическими тканями (в основном при голодании и недостаточности инсулина). У здоровых людей этот эффект уравновешен инсулином.
в печени в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот).
в мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.
Избыток кортизола(глюкокортикоидов):
стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище).
усиливает липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.
подавляет иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани;
подавляет воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу A2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов.
тормозит рост и деление фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина.
Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.
Минералокортикоидырегулируют водно-солевой баланс, необходимы для поддержания в организе уровня Na+и К+.
Альдостерон индуцирует синтез: а) белков-транспортёров Na+,переносящих Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Na+,К+-АТФ-азы в) белков-транспортёров К+, переносящих К+из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов.
Минералокортикоиды:
стимулируют реабсорбцию Na+в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек.
способствуют секреции К+, NH4+, Н+в почках, потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах.