2 модуль / Lekcija_8_Ruseckaja_Hormones

Лекция № 8. Тема: «Гормоны»

План.

1.Понятие о гормонах.

2.Классификация гормонов.

3.Свойства гормонов.

4.Физиологическое действие гормонов.

5.Механизм действия гормонов.

6.Тканевые гормоны

1. Понятие о гормонах.

ГОРМОНЫ (hormao, греч – приводить в движение, побуждать) – группа биологически активных веществ, выделяемых железами внутренней секреции в небольших количествах в кровь и выполняющих функцию регуляторов активности метаболических процессов в клетках.

2. Классификация гормонов.

1.физиологическая: по железам внутренней секреции,

2.биохимическая: по химической структуре гормонов и их растворимости,

3.механизмам действия.

По химической структуре различают:

1.сложные белки (гликопротеины) – фоллитропин (ФСГ), лютропин, тиреотропин (ТТГ).

2.Гормоны пептидной и белковой природы. Это гормоны гипофиза, гипоталамуса, поджелудочной железы, паращитовидных желез.

3.Гормоны, производные аминокислот (фен и тир): гормоны мозгового слоя надпочечников норадреналин, адреналин, дофамин. В своей основе имеют спирт катехол (1,2- диоксибензол), поэтому называются катехоламинами. Это гормоны мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин).

4.Гормоны стероидной природы. Это гормоны половых желез и коры надпочечников. Стероидные гормоны синтезируются из холестерина и имеют в основе кольцо стерана (циклопентанпергидрофенантрена):

3. Свойства гормонов.

Гормоны независимо от их природы обладают следующими основными свойствами:

1.дистантный характер действия для большинства гормонов (осуществляют свою функцию на расстоянии),

2.высокая биологическая активность (эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10-6 - 10-11 моль/л).

3.специфичность проявляется в их действии только на определенные клетки – «клеткимишени».

4.короткий период жизни.

4. Физиологическое действие гормонов.

Гормоны действуют в рамках функциональной иерархии (лестницы), т.е. в ступенчатой последовательности действия. Теснейшая связь нервной и гормональной систем происходит в этой последовательности посредством гипоталамуса, где происходит преобразование нервных импульсов в факторы гуморальной регуляции. В ответ на нервный импульс в гипоталамусе вырабатывается нейрогормон. Изучено 10 гормонов гипоталамуса (рилизинг-факторы). Эти гормоны действуют на орган-мишень – переднюю долю гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза поступают в кровь, достигают эндокринной железы. Образование гормонов в эндокринных железах происходит непрерывно. Синтезированные гормоны транспортируются в клетки-мишени либо белками плазмы (стероидные и тиреоидные), либо самостоятельно.

5. Механизм действия гормонов

Гормоны – это факторы регуляции обменных процессов. Большинство гормонов обладает дистантным действием, т.е. вырабатываясь в клетках эндокринных желез, гормоны поступают в кровь и достигают органов, на которые оказывают свое специфическое действие. Биологическое

действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней и дальнейшее образование химического сигнала внутри клетки, например, изменение скорости метаболических процессов.

По механизму передачи гормонального сигнала в клетку-мишень гормоны делят на 2 группы:

1.цитозольный (прямой) – стероидные гормоны и тироксин.

2.мембранно-внутриклеточный (непрямой) – гормоны белково-пептидной природы и амины, кроме тироксина.

1.Стероидные гормоны и тироксин растворимы в липидах мембран и проникают в клетку, (далее в клеточное ядро и действуют на геном).

Гормоны стероидной природы проникают в клетку-мишень и связываются со специфическими цитоплазматическими белками-рецепторами, к которым они имеют очень высокое сродство. Образующиеся гормон-рецепторные стероид-белковые комплексы перемещаются в ядро клетки, где образуются комплексы с хроматином – ядерные стероидные комплексы.

Ядерные стероидные комплексы изменяют доступность участков ДНК для считывания информации (транскрипции) и, таким образом, влияют на синтез специфических м-РНК, от которых зависит синтез определенных белковферментов в клетке (м-РНК выходят из ядра в

ЦЗ, связываются с рибосомами, которые синтезируют белки-ферменты).

Таким образом, действие стероидных гормонов осуществляется на уровне генома.

2. Водорастворимые белково-пептидные гормоны и катехоламины. Эти гормоны не проникают через двойной слой мембранных липидов. Рецепторы (по химической природе гликопротеины богатые сиаловыми кислотами) для этих гормонов расположены на внешней поверхности клеточной мембраны. Поэтому белково-пептидные гормоны и катехоламины действуют на клеточные ферменты через посредников:

1.циклический аденозинмонофосфат (ц-АМФ)

2.циклический гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ)

3.ионы кальция

4.инозитолтрифосфат (ИФ3)

5.диацилглицерид (ДАГ)

Механизм действия аденилатциклазной системы До момента действия гормона эти компоненты находятся в диссоциированнном состоянии,

а после образования гормон-рецепторного комплекса происходят изменения конформации G- белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает способность связываться с ГТФ. Комплекс «G-белок-ГТФ» активирует мембранный фермент аденилатциклазу. Аденилатциклаза

начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ.

ц-АМФ обладает способностью активировать особые ферменты - протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ (киназы – фосфат-трансферазы – переносят остаток фосфорной кислоты от АТФ на субстрат, в данном случае на белки). При этом в состав белковых молекул включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение активности фосфорилированного

белка-фермента (активация фермента путем обратимой ковалентной модификации). В различных типах клеток фосфорилированию в результате активации аденилатциклазной системы подвергаются белки с разной функциональной активностью. Например, это могут быть ферменты,

Известно, что образование диацилглицерина (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИФ3) приводит к освобождению из мембран МХ и ЭПС ионов кальция. Концентрация ионизированного кальция внутри клетки увеличивается. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

В работе этого механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30% состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс “Са+2-кальмодулин” становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2- АТФазу и различные протеинкиназы.

В разных клетках при воздействии комплекса “Са+2-кальмодулин” на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других - ингибирование реакции образования ц-АМФ.

Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са+2- кальмодулин будет отличаться.

Примеры гормонов, действующих через ИФ3 и ДАГ: гонадотропин, вазопрессин, катехоламины, медиатор ацетилхолин, рилизинг-факторы (тиреолиберин).

Схема активации внутриклеточных ферментов ионами Са2+

Механизм действия инсулина Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим рецептором на поверхности

клетки-мишени. Рецептор инсулина – тирозиновая протеинкиназа, фосфорилирующая белки по ОН-группам тирозина. Рецептор состоит из двух α– и двух β-субъединиц - гликопротеинов с углеводной частью на поверхности мембраны. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α– субъединицах активирует фермент и происходит фосфорилирование β-субъединиц по нескольким тирозиновым остаткам. В результате этого активная тирозиновая протеинкиназа начинает

фосфорилировать другие внутриклеточные белки и ферменты, что приводит к изменению их активности.

Схема механизма действия инсулина

Связывание инсулина с рецептором на клеточной

Аутофосфорилирование

Поглощение гормонрецепторного комплекса путем

Изменение их

активности

Инсулин активирует ферменты фосфолипазу и фосфатидилинозитолкиназы, следствием чего является образование ИФ3 (механизм действия ИФ3 см. выше) и перемещение белковтранспортеров глюкозы в плазматическую мембрану клеток жировой и мышечной ткани, что ускоряет трансмембранный перенос глюкозы в эти клетки.

Снижение чувствительности клеток к инсулину опосредуется двумя механизмами:

1. Комплекс рецептор-инсулин захватывается внутрь клетки эндоцитозом с последующим разрушением части рецепторов в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану.

2. Фосфорилирование инсулинового рецептора по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Роль инсулина в регуляции обмена веществ:

1.индуцирует синтез ферментов гликолиза, пентозного цикла и гликогенсинтазу.

2.тормозит липолиз в адипоцитах, активируя фосфодиэстеразу и уменьшая внутриклеточную концентрацию цАМФ.

3.активирует ферменты синтеза жирных кислот и ТАГ, ацетил-КоА-карбоксилазу и глицеролфосфатацилтрансферазу.

6. Тканевые гормоны

Ктканевым гормонам относят биологически активные вещества, проявляющие свое регулирующее действие на обменные процессы, вырабатывающиеся клетками определенных тканей и действующими либо местно (в данной ткани), либо дистантно.

Ктканевым гормонам и гормоноподобным веществам относятся:

1.Биогенные амины – серотонин, ацетилхолин, гистамин, ГАМК.

2.Простагландины (тромбоксаны, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты).

3.Эндорфины.

4.Гормоны ЖКТ (гастрин, секретин).

5.Цитокины.

Кальцитриол (стероидный гормон).

- это активная форма витамина Д3 – холекальциферол. В печени холекальциферол под действием специальной гидроксилазы превращается в кальцидиол (25-оксихолекальциферол), который в почках под действием специальной гидроксилазы превращается в Кальцитриол – 1,25диоксихолекальциферол. Специальные гидроксилазы активируются под действием паратгормона.

кальцитриол Органы-мишени: тонкий кишечник (увеличение всасывания кальция и фосфата), кости

(мобилизация кальция и фосфата). Кальцитриол взаимодействует в ядрах клеток с хроматином, стимулируя процесс синтеза белков.

Гиповитаминоз Д – рахит у детей, у взрослых – остеомаляция.