2.2 Аутоиммунные заболевания: общие сведения

Аутоиммунную патологию можно характеризовать как атаку иммунной системы против органов и тканей собственного организма, в результате которой происходят их структурно-функциональные повреждения. Вовлеченные в реакцию антигены, обычно присутствующие у человека или животного и характерные для них, называются аутоантигенами, а антитела, способные реагировать с ними — аутоантителами.

Аутоиммунизация организма тесно связана с нарушением иммунной толерантности, т.е. состояния ареактивности иммунной системы по отношению к антигенам своих органов и тканей.

В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и Т-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, - развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов.

Аутоиммунное заболевание - это заболевание, обусловленное аутоантителами(антителами к собственным антигенам) ицитотоксическими Т-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител илицитотоксических Т-лимфоцитов к собственным антигенамудается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования.

3. Этиология и патогенез

В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA, генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды. Например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител.

Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител, контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов Т-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли Т-супрессоров и цитотоксических Т-лимфоцитов) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей.

Механизм аутоиммунных процессов и болезней сходен с механизмом аллергии немедленного и замедленного типов и сводится к образованию аутоантител, иммунных комплексов и сенсибилизированных Т–лимфоцитов–киллеров. Оба механизма могут сочетаться или один из них преобладает.

Сущность аутоиммунных процессов заключается в том, что под влиянием возбудителей инфекционных и инвазионных болезней, химических веществ, лекарств, ожога, ионизирующего облучения, кормовых токсинов изменяется антигенная структура органов и тканей организма. Возникшие аутоантигены стимулируют синтез в иммунной системе аутоантител и формирование сенсибилизированных Т–лимфоцитов–киллеров, способных осуществлять агрессию против измененных и нормальных органов, вызывая повреждения печени, почек, сердца, головного мозга, суставов и других органов.

Морфологические изменения при аутоиммунных болезнях характеризуются воспалительными и дистрофическими изменениями в поврежденных органах. В клетках паренхимы выявляются зернистая дистрофия и некроз. В кровеносных сосудах отмечается мукоидное и фибриноидное набухание и некроз их стенок, тромбоз, вокруг сосудов формируются лимфоцитарно-макрофагальные и плазмоцитарные инфильтраты. В соединительной ткани стромы органов выявляются дистрофия в форме мукоидного и фибриноидного набухания, некроз и склероз. В селезенке и лимфатических узлах выражена гиперплазия, интенсивная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками.

В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, - это аутоантитела к IgG.

Первоначальная точка зрения, относительно возникновения аутоиммунопатологии, по крайней мере в отношении органоспецифических антител, заключалась в том, что к антигенам, изолированно существующим внутри органа и не контактирующим с клетками имммунной системы, не может возникнуть иммунологическая толерантность. Поэтому любая случайность, приводящая к высвобождению антигена, создает возможность образования аутоантител. В ряде случаев это верно. Однако в целом введение немодифицированных экстрактов тканей тех органов, которые поражаются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител. С другой стороны, в результате детальных исследований удалось установить, что в большинстве случаев аутоантигены все-таки не полностью изолированы и доступны для циркулирующих лимфоцитов. Тем не менее для T-клеточного распознавания такая доступность недостаточна - необходимо адекватное взаимодействие с молекулами MHC класса II .

Аутореактивные B-клетки и аутореактивные T-клетки обнаружены и у здоровых индивидуумов. Так, в норме небольшая часть B-клеток связывает с помощью поверхностных рецепторов некоторые аутоантигены. Более того, B- клетки многих позвоночных можно различными способами заставить синтезировать аутоантитела, реагирующие с этими антигенами. В популяции лимфоцитов, связывающих данные аутоантигены, почти наверняка содержатся лимфоциты, образующие соответствующие аутоантитела.

В пользу существования аутореактвных T-клеток свидетельствует возможность получения T-клеточных клонов и гибридом, специфически реагирующих, например, с основным (ударение на первый слог) белком миелиновой оболочки или таким аутоантигеном, как коллаген. Словом, каждый из нас как бы заминирован потенциально аутореактивными клетками, имеющими доступ к соответствующим аутоантигенам. Однако аутоиммунные заболевания представляют собой скорее исключение, чем правило. Следовательно, в организме, вероятно, существуют гомеостатические механизмы, предотвращающие запуск аутоиммунного процесса в нормальных условиях. Полагают, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными T-индукторами и аутореактивными T-хелперами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются T-супрессорами, либо исключается презентация им аутоантигенов.

Иммунная система способна узнать фактически любые микробные молекулы, как уже существующие в природе, так и те, которые еще могут возникнуть. Однако при этом ей не удается предотвратить образование лимфоцитов, реагирующих с компонентами собственного организма. При этом чем старше организм, тем выше вероятность того, что механизмы, препятствующие возникновению иммунного ответа на собственные нормальные антигены, не сработают. Когда это происходит, образуются аутоантитела, т.е. антитела, способные взаимодействовать со "своими" антигенами. До сих пор четко не показана роль аутоиммунных процессов в патогенезе многих заболеваний, поэтому к аутоиммунным относятся в настоящее время все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммунологические явления носят четко выраженный вторичный характер.

Множество различных аутоиммунных заболеваний можно представить в виде единого спектра. На одном его краю находятся органоспецифические болезни, связанные с образованием органоспецифических аутоантител. В этом случае мишенью аутоиммунопатологии становится какой-то определенный орган. Примером может служить болезнь Хасимото (аутоиммунный тиреоидит), при которой наблюдаются специфические поражения щитовидной железы, включающие мононуклеарную инфильтрацию, разрушение фолликулярных клеток и образование зародышевых центров, сопровождающихся появлением циркулирующих антител к определенным компонентам щитовидной железы. Пернициозная анемия, которая воз­никает из-за нарушения кроветворения при синтезе аутоантител против внут­реннего фактора Кастла, необходимого для нормального всасывания в кишеч­нике витамина В12. Аутоиммунное бесплодие, наступаю­щее вследствие нарушения барьеров между антигенами половых клеток и иммунокомпетентными лимфоцитами, а также, возможно, и вследствие нару­шения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

На другом краю спектра располагаются органонеспецифические заболевания, например системная красная волчанка (СКВ), и ревма­тоидный артрит, которые иногда на­зывают аутоиммунными болезнями соединительной ткани. Наиболее ха­рактерным для системной красной волчанки является образование аутоантител к нативной и денатурированной ДНК. Кроме того, при СКВ аутоантитела образуются во многих случаях к РНК, эритроцитам, гранулоцитам и лимфоцитам, тромбоцитам, тироглобулину, тканям сердца, печени, почек, коллагену и эластину. При ревматоид­ном артрите поражаются прежде всего суставы и сердечно-сосудистая система с образованием аутоантител к ревмато­идному фактору, коллагену, эластину, кератину, тироглобулину, денатуриро­ванной ДНК. При органонеспецифических рас­стройствах аутоантигены реагируют с различными тканями данного или даже другого вида животных. Аутоантигены в данном случае относятся к тем, которые не изолированы от контакта с лимфоидными клетками, т. е. аутоиммунизация развивается на фоне ранее суще­ствовавшей толерантности. Патологические изменения в этих случаях затрагивают многие органы и представляют собой в основном поражения соединительной ткани с фибриноидным некрозом. Часто поражаются и форменные элементы крови. Ближе к центру этого спектра находятся болезни, при которых имеется тенденция к локальному поражению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом аутоантитела не являются органоспецифическими, например, первичный билиарный цирроз печени.

Органоспецифические заболевания имеют тенденцию встречаться в сочетаниях - сочетанная аутоиммунная патология.

Тканевая иммунопатология возмож­на в результате прямого цитотоксического влияния антител на клетки соот­ветствующих органов или опосредован­ного действия антител через комплекс антиген — антитело.

Прямым повреждающим действием обладают антитела против эритроцитов, тромбоцитов, тироглобулина. При рев­матоидном артрите и системной крас­ной волчанке цитопатогенный эффект оказывают антитела, иммунные комп­лексы и цитотоксические лимфоциты. При этом происходит и нарушение ре­гуляции аутоиммунитета (продуктами ИЛ-2 и дефектом Т-супрессоров).

Особой вирулентностью и устойчи­востью к специфическим и неспецифи­ческим факторам резистентности обла­дают типы (группы) стрептококков (А, С, О), имеющие Fс-рецепторы, способ­ные (аналогично макрофагам и К-клеткам) связывать Fс-фрагменты IgG чело­века. В результате этого активные цент­ры антител, образованные гипервариа­бельными участками Fab-фрагментов, оказываются направленными в противоположную от мембраны сторону и не могут взаимодействовать с антигенны­ми детерминантами поверхностных антигенов микроорганизмов. В частности, IgG Fс-рецепторы стрептококков груп­пы А, связывая Fс-фрагменты IgG, пре­пятствуют взаимодействию активных центров антител с поверхностными ан­тигенами микробов, блокируют про­цесс активации комплемента, способ­ствуют выживанию и развитию стреп­тококков, а также индуцируют синтез идиотипических аутоантител, кото­рым принадлежит ведущая роль в развитии иммунопатологических состо­яний (Л. А. Бурова и А. А. Тотолян, 1988; Л. А. Бурова, 1990).

Как известно, стрептококки являют­ся наиболее распространенными возбу­дителями заболеваний человека бакте­риальной природы, а стрептококки группы А вызывают у него как острые (ангина, фарингит, скарлатина, гной­ничковые поражения кожи, сепсис и др.), так и хронические заболевания (ревматический миокардит, постстреп­тококковый гломерулонефрит и др.). При хронической иммунизации экспериментальных животных стрепто­кокками группы А, имеющими IgG Fс-рецепторы, механизмом, опреде­ляющим развитие у животных гломерулонефрита и миокардита, является описанная выше иммунная патология. При этом выявлено повреждающее действие на ткани IgG анти-IgG-комплексов, клеточных реакций при учас­тии лейкоцитов и противовоспали­тельных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ), которые инициируют иммун­ное воспаление с последующими нео­братимыми дегенеративными измене­ниями, в то время как штаммы стрепто­кокков, не имеющие IgG Fс-рецепторов, вызывают лишь преходящие, обратимые изменения (М. М. Гладилина, 1999).

Одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний является образование антител против рецепторов ацетилхолина, инсулина и других медиаторов и гормонов. Однако во всех случаях развития аутоиммунных реакций имеют место отмена толерант­ности к собственным компонентам тела и появление активно функционирую­щего клона иммунокомпетентных кле­ток.

Вместе с тем, аутоиммунный ответ на собственные антигены с участием клеточного и гуморального звеньев иммунитета направлены прежде всего на связывание, нейтрализацию и элиминацию из организма старых, разрушенных клеток, продуктов тканевого метаболизма. В условиях нормального физиологического состояния степень возможности аутоиммунных процессов строго контролируется.

Признаками аутоиммунной патологии, когда нарушается аутоиммунный гомеостаз, может быть появление забарьерных антигенов из таких тканей как хрусталик глаза, нервная ткань, тестикулы, щитовидная железа, антигенов, появившихся под влиянием неадекватных воздействий на организм факторов внешней среды инфекционного или неинфекционного происхождения, генетически обусловленных дефектов иммуноцитов. Развивается сенсибилизация к аутоантигенам. Взаимодействующие с ними аутоантитела могут быть условно разделены на несколько групп: аутоантитела, вызывающие повреждение клеток, что лежит в основе аутоиммунных заболеваний; аутоантитела сами по себе не вызывающие, но утяжеляющие течение уже возникшего заболевания (инфаркт миокарда, панкреатит и другие); аутоантитела–свидетели, не играющие существенной роли в патогенезе заболевания, но возрастание титра которых может иметь диагностическое значение.