6) Побочные эффекты, не зависящие от дозы

а) Акинетические пароксизмы («синдром включения-выключения») чаще наблюдаются при длительном лечении (при непрерывном приеме более 5 лет — примерно у 50% больных). Они проявляются внезапными непредсказуемыми приступами выраженной акинезии и падения мышечного тонуса, сопровождающимися чувством страха. Приступ длится от 30 мин до нескольких часов и заканчивается так же внезапно, как начинается. Дополнительный приемлеводофынеэффективен. Механизм неясен. По некоторым данным, во время приступа, как и при синдроме истощения эффекта, обнаруживается низкий уровеньлеводофыв сыворотке; однако поддержание постоянного уровнялеводофыв сыворотке с помощью в/в введения не всегда предупреждает акинетические пароксизмы. Недавно высказано предположение, чтолеводофасама может подавлять двигательную активность. В то же время остается неясным, обусловлены ли акинетические пароксизмы этим тормозным действиемлеводофы, или же они связаны с накоплением функционально активных метаболитов дофамина, снижением депонирующей способности дофаминергических нейронов или колебаниями сродства рецепторов. Более частый приемлеводофы(каждые 2 ч) сглаживает эти побочные эффекты; для этого таблеткулеводофы/карбидофыможно разделить лезвием на четыре части. Есть данные об эффективности метилового эфиралеводофы, однако пока он проходит испытания. Для предупреждения акинетических пароксизмов пытались делать перерывы в приемелеводофысроком до 1 нед, однако они оказались малоэффективными. Первоначальная схема лечениялеводофой, по-видимому, не влияет на вероятность развития акинетических пароксизмов и синдрома истощения эффекта, однако может играть роль в развитии гиперкинезов на высоте сывороточной концентрации.

б) Основной метод лечения акинетических пароксизмов —апоморфинп/к. За несколько суток до первого введения препарата для профилактики рвоты назначаютдомперидон. Обычно начинают с 1,5 мгапоморфина, затем дозу постепенно увеличивают до достижения эффекта либо до 4,5 мг. Эффект наступает в течение 10 мин и продолжается до 50 мин. Препарат уменьшает продолжительность пароксизмов, но не влияет на их частоту. Существуют формыапоморфинадля приема под язык.

7) Противопоказанияклеводофеотносительно немногочисленны. Они включают закрытоугольную глаукому (большинство случаев глаукомы относится к открытоугольному варианту), меланому в анамнезе (в последнее время обоснованность этого противопоказания оспаривается), необходимость применения ингибиторов МАО. Особая осторожность необходима при нарушениях ритма сердца, недавнем инфаркте миокарда и при предстоящей хирургической операции.

б. Агонисты дофамина

1) Бромокриптин— стимулятор дофаминовых рецепторов, действующий преимущественно на D₂-рецепторы. При перепадах двигательной активности его назначение позволяет уменьшить дозулеводофына 30%.Бромокриптиндействует на постсинаптические рецепторы и модулирует L-ДОФА-зависимое связывание дофамина с пресинаптическими рецепторами. Испытания показали, что эффективностьбромокриптинав качестве средства для начальной терапии ниже, чемлеводофы. Теоретически комбинация постсинаптического действиябромокриптинаи пресинаптического действиялеводофыдолжна приводить к усилению эффекта. Начальная дозабромокриптина— 2,5 мг/сут, затем ее медленно увеличивают в течение нескольких недель. Эффект развивается медленно, поэтому рекомендуется длительно (в течение нескольких месяцев) сохранять относительно низкую дозу (например, 12 мг/сут), прежде чем судить о ее эффективности. Максимальная доза — 30—50 мг/сут, обычно в 2—3 приема. Значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Большие дозы дают более выраженные побочные эффекты. Ранние побочные эффекты такие же, как улеводофы, но слабее; к ним относятся тошнота (ее можно уменьшить с помощьюдомперидона), рвота, ортостатическая гипотония. В то же время при длительной терапии возможны более опасные осложнения — в первую очередь, острое помрачение сознания со зрительными галлюцинациями, которое может сохраняться несколько недель после отмены препарата. Другие психические побочные эффекты — те же, что и при приеме больших дозлеводофы. Отеки голени и эритромелалгия быстро проходят после отменыбромокриптина. Плевропульмональный фиброз (утолщение плевры, инфильтраты в легких и плевральный выпот) развивается редко.

2) Имеются аналоги алкалоидов спорыньи, по эффективности не уступающиебромокриптину. Проводятся широкие испытанияперголида— стимулятора D₁- и D₂-рецепторов. Средняя эффективная доза составляет 2—4 мг/сут, но лечение обычно начинают с 0,1 мг/сут. По некоторым данным, при приемеперголидаи других стимуляторов дофаминовых рецепторов акинетические пароксизмы менее выражены, однако нет достоверных данных об их длительном применении.Перголидчаще вызывает нарушения ритма сердца. Целесообразно комбинировать этот препарат с малыми дозамилеводофы. Противопоказание к назначениюперголида, а также других алкалоидов спорыньи — аллергия к ним. Побочные эффекты уперголидате же, что и убромокриптина.

в. В настоящее время часто применяют комбинированную терапию — начинают с препаратовлеводофы(например,леводофа/карбидофа, 100/25 мг 3 раза в сутки в течение 3 мес), затем добавляют малые дозы агонистов дофамина (например,бромокриптин, 2,5 мг/сут, затем на протяжении 3 мес дозу увеличивают до 2,5 мг 3 раза в сутки). Комбинированную терапию проводят для уменьшения побочных эффектов (в первую очередь, перепадов двигательной активности) и увеличения продолжительности жизни.

г. M-холиноблокаторыпоказаны в начальной стадии, если больного более всего беспокоит тремор. Однако в качестве основных средств они используются все реже.