3. Виды лекарственных экстрапирамидных расстройств

а. Острые идиосинкразические гиперкинезы обычно возникают в первые дни лечения нейролептиками. Они могут проявляться быстрыми кратковременными непроизвольными движениями (хорея, атетоз, баллизм; см.гл. 15, п. IV.Б.3.г) или дистонией, которая может развиться уже после первого приема нейролептика. Для нее характерны продолжительные, медленные выкручивающие движения шеи и туловища, конечностей (особенно проксимальных отделов) и аналогичные движения глаз (окулогирные кризы). Возможно вовлечение дыхательных мышц. Острую дистонию лечат парентеральным введением антихолинергических средств (бензатропин, 1 мг в/м или в/в) илидифенгидрамина(50 мг в/в). В последующем эти препараты обычно принимают внутрь в течение 48 ч. В то же время известны случаи парадоксальной дистонии при приеме внутрь H₁-блокаторов. Препарат, вызвавший дистонию, отменяют.

б. Лекарственный паркинсонизм проявляется дозозависимыми гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором (частотой 3—5 с^–1), обычно возникающими в интервале от нескольких суток до 1 мес после начала приема нейролептика. Эти нарушения могут сохраняться в течение многих месяцев после отмены препарата. Лечение:

1) Уменьшение дозы препарата, или

2) Добавление M-холиноблокатора:

а) Бензатропина(0,5—4 мг 2 раза в сутки).

б) Биперидена(1—2 мг 3 раза в сутки).

в) Тригексифенидила(1—5 мг 3 раза в сутки).

Бензатропинэлиминируется быстро,тригексифенидил— медленно,биперидензанимает промежуточное положение. M-холиноблокаторы могут уменьшать антипсихотическое действие нейролептиков. Их назначают не всем, и обычно не дольше чем на 2—3 мес. Профилактически при лечении нейролептиками M-холиноблокаторы не назначают. С теоретической точки зрения должны быть эффективнылеводофаи агонисты дофамина, однако при одновременном приеме с нейролептиками они почти всегда вызывают оглушенность.

в. Акатизия(двигательное беспокойство, крайняя встревоженность, патологическая неусидчивость) — дозозависимый побочный эффект нейролептиков, возникающий в первые дни лечения почти у 20% больных. Патогенез акатизии неясен. Лечение — отмена нейролептика. Для профилактики акатизии прием нейролептика начинают с минимальных доз. Важно не спутать это осложнение с психотическими проявлениями, чтобы не назначать нейролептик во все возрастающих дозах. Антихолинергические средства малоэффективны. Имеются данные об эффективности бензодиазепинов, альфа-адреноблокаторов,клонидинаиамантадина. В редких случаях акатизия возникает как позднее осложнение, хуже поддающееся лечению.

г. Поздние нейролептические гиперкинезы («поздняя дискинезия»)

1) Общие сведения.Поздние нейролептические гиперкинезы обычно возникают не ранее чем через год постоянного приема нейролептиков. Они наблюдаются почти у 20% больных, принимающих нейролептики, а у пожилых, особенно у женщин, встречаются еще чаще. Вероятность их развития выше у больных с острыми реакциями в начале лечения, а также при наличии первичных аффективных расстройств. Поздние нейролептические гиперкинезы могут проявляться хореическими движениями в лице и конечностях, атетозом, дистонией или акатизией. Нередко гиперкинезы ограничиваются лишь мышцами головы и шеи или рта (жевание, чмоканье, высовывание языка и т. п.). Иногда вовлекаются дыхательные мышцы.

2) Лечениенаправлено на усиление холинергических влияний либо на снижение дофаминергических. Используют также средства, действующие на ГАМКергические стрионигральные пути. Дополнительная блокада дофаминовых рецепторов за счет увеличения дозы нейролептика позволяет временно уменьшить выраженность поздних нейролептических гиперкинезов, однако в итоге дозу нейролептика все равно приходится снижать. Во избежание этого осложнения доза нейролептиков должна быть минимальной. Антихолинергические средства при поздних нейролептических гиперкинезах следует применять осторожно, так как они могут усугубить их, хотя, вероятно, не увеличивают риск их возникновения.

Поздние нейролептические гиперкинезы могут протекать волнообразно и проходить лишь спустя месяцы или годы после отмены нейролептика. У половины больных гиперкинезы в течение 5 лет регрессируют, однако иногда остаются навсегда. К счастью, у большинства больных гиперкинезы, достигнув определенного уровня, в дальнейшем не нарастают. Лечение поздних нейролептических гиперкинезов сложно; испробованы многие лекарственные средства. Эффективность перерывов в лечении нейролептиками не доказана, в то же время такие перерывы могут быть опасны.

а) Тетрабеназинистощает запасы биогенных моноаминов в ЦНС. Начинают с 12,5 мг, далее дозу постепенно увеличивают (максимальная доза — 200 мг/сут). Побочные эффекты — паркинсонизм, сонливость и депрессия; более редкие — тревожность, приступы удушья, бессонница, акатизия. При применениитетрабеназинапротивопоказаны ингибиторы МАО. Препарат пока не рекомендован FDA.

3) Резерпин, как итетрабеназин, истощает запасы биогенных моноаминов в ЦНС. Начинают с 0,25 мг/сут внутрь, затем дозу постепенно увеличивают до 2—4 мг/сут. Основной побочный эффект — ортостатическая гипотония, которая обычно проходит в течение 1—2 нед, однако в начале лечения рекомендуется регулярно измерять АД и избегать резкого вставания.

4) С переменным успехом применяютбаклофен,вальпроевую кислоту,диазепам, альфа-адреноблокаторы,амантадин,клонидинилеводофу/карбидофу.

В. Болезнь Паркинсона

1. Общие сведения.Болезнь Паркинсона — двигательное расстройство неизвестного происхождения, в основе которого лежит первичное поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции и других пигментсодержащих ядер ствола. В этих отделах обнаруживают гибель нейронов, глиоз и тельца Леви в цитоплазме сохранившихся нейронов. Исследования паркинсонизма, вызванного нейротоксинами (в частности, МФТП; см.рис. 15.3), указывают на роль свободных радикалов в патогенезе заболевания. Существование семейных случаев болезни свидетельствует о генетической предрасположенности, которая, возможно, выражается в особой чувствительности к нейротоксинам. Риск заболевания для близких родственников больного увеличен примерно в 10 раз.

2. Клиническая картина. Заболевание проявляется медленно прогрессирующими гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором покоя. Типичные внешние признаки — бедная мимика, редкое мигание, тихая монотонная речь, замедленные движения, затруднения в начале ходьбы и при поворотах в постели. Нарушение тонких движений пальцев приводит к микрографии. Осанка становится сгорбленной, походка — шаркающей, руки не участвуют в ходьбе. Некоторые больные с трудом удерживают равновесие при ходьбе, из-за чего походка становится семенящей. Мышечный тонус изменен по типу восковой ригидности или «зубчатого колеса». Часто уже на ранней стадии заметен грубый асимметричный тремор покоя (с частотой 3—7 с^–1), напоминающий «катание пилюль». При полном расслаблении тремор обычно исчезает. Иногда отмечается также симметричный постуральный тремор с частотой 2—12 с^–1. Наиболее удобна классификация степеней тяжести болезни Паркинсона, предложенная Хеном и Яром (см.табл. 15.3).

В одном из исследований почти у 30% больных, лечившихся более 6 лет, была обнаружена деменция; в то же время ее диагностика на поздней стадии болезни Паркинсона сложна из-за трудностей в общении. Между тем даже при легкой деменции лекарственные препараты чаще вызывают побочные эффекты, например делирий. К инвалидизации приводят также прогрессирующие нарушения равновесия и дыхательного ритма, кратковременные эпизоды «застывания»; все эти проявления обычно устойчивы к лечению. До введения в практику леводофы70% больных умирали в течение 7 лет.

3. Диагностика и дифференциальный диагноз. Болезнь Паркинсона дифференцируют с другими заболеваниями, сопровождающимися паркинсонизмом — синдромом экстрапирамидных расстройств, включающим гипокинезию, повышение мышечного тонуса и тремор покоя. Диагностика обычно несложна, когда у 50—60-летнего человека медленно развиваются типичные симптомы. Атеросклеротическую или сифилитическую природу паркинсонизма подтвердить трудно. Крайне редкая причина — опухоли мозга. Выявить другие причины (черепно-мозговая травма, применение лекарственных средств, отравление окисью углерода, цианидами, марганцем), за исключением необструктивной гидроцефалии и болезни Крейтцфельдта—Якоба, обычно несложно. Окулогирные кризы характерны для постэнцефалитического и лекарственного паркинсонизма. Паркинсонизм — одно из осложнений эпидемического летаргического энцефалита Экономо, широко распространенного во время и после первой мировой войны. Значение сосудистых заболеваний в происхождении болезни Паркинсона спорно, хотя к паркинсонизму поражения сосудов мозга, безусловно, привести могут. Дегенеративные заболевания мозга, при которых паркинсонизм сочетается с другими синдромами, приведены втабл. 15.4. Нередко эти заболевания распознаются после того, как оказывается неэффективным курс лечениялеводофой, хотя при болезни телец Леви вначале может быть получен хороший эффект.

4. Задача лечения при болезни Паркинсона заключается в том, чтобы поддержать баланс между дофаминергической и холинергической системами (см.гл. 15, п. IV.А), то есть либо увеличить содержание в стриатуме дофамина или его агонистов, либо снизить активность холинергических систем. Средств для коррекции недостаточности нейропептидов пока не существует. Выбор лечения зависит от возраста и тяжести состояния. На ранней стадии иногда лучше ограничиться наблюдением. Средство выбора в большинстве случаев —леводофа, однако у молодых можно начинать сселегилина,бромокриптинаили M-холиноблокаторов.

а. Леводофа(L-ДОФА) превращается в дофамин — стимулятор D₁- и D₂-рецепторов. В начале лечения может наблюдаться десенситизация D₂-рецепторов. Основное показание — инвалидизирующая гипокинезия. Для уменьшения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, нарушения ритма сердца и ортостатическая гипотония,леводофуиспользуют в сочетании с ингибиторами ДАЛА периферического действия; до введения последних в практику побочные эффекты часто не позволяли быстро увеличивать дозулеводофыи добиваться хорошего эффекта. Некоторые исследователи считают, что от применениялеводофыследует воздерживаться как можно дольше, однако большинство врачей назначают ее, как только болезнь начинает мешать полноценной жизни.

1) Чаще всего применяюткомбинированные препараты леводофы/карбидофы(см.табл. 15.6).Карбидофаингибирует ДАЛА (см.рис. 15.2) в периферических нервных окончаниях, увеличивая тем самым количество леводофы в ЦНС. Лечение обычно начинают с таблеток, содержащих 25 мгкарбидофыи 100 мглеводофы, по 3 раза в сутки (но не с таблеток по 10 мгкарбидофыи 100 мглеводофы, так как 30 мгкарбидофыв сутки недостаточно). Для предупреждения тошноты таблетки принимают сразу после еды. При переносимости суточную дозу увеличивают на 1 таблетку каждые 3—4 сут в течение 4 нед. Окончательная доза, в расчете налеводофу, не должна превышать 1 г/сут. Если эта доза недостаточна, добавляют стимуляторы дофаминовых рецепторов. Эффект обычно проявляется в течение 2 нед от начала лечения. Имеется пролонгированный препарат, однако до появления акинетических пароксизмов (см.гл. 15, п. IV.В.4.а.6) необходимость в нем обычно не возникает.

2) Бенсеразид/леводофуназначают аналогичным образом. Более высокое содержание ингибитора ДАЛА (50 мгбенсеразидавместо 25 мгкарбидофы) улучшает переносимость препарата (в частности, он реже вызывает тошноту). Имеется пролонгированный препарат.

3) В некоторых странахкарбидофаибенсеразидвыпускаются в виде отдельных препаратов, что позволяет индивидуально подбирать соотношениелеводофыи ингибитора ДАЛА.

4) Реакция на лечение.Значительное улучшение отмечается примерно у 80% больных, однако заранее предсказать эффект терапии невозможно. Длительные наблюдения показывают, что через 2—3 года эффективность снижается и спустя 5—6 лет только у 25—50% больных отмечается тот же эффект, что и в начале лечения. Длительная терапиялеводофойснижает смертность, однако с увеличением продолжительности жизни на первый план часто выступает деменция. По некоторым данным, примерно у 20% больных до начала лечения отмечается депрессия. При успешной терапиилеводофойи увеличении двигательных возможностей скрытая депрессия иногда становится явной и приводит к суицидальным попыткам. При депрессии добавляют трициклические антидепрессанты (неселективные ингибиторы МАО противопоказаны).

5) Дозозависимые побочные эффекты. Перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрациилеводофы, на ранней стадии лечения не столь заметны, как следовало бы ожидать, исходя из ее быстрой элиминации. Видимо, это связано с накоплением и медленным высвобождением медиатора дофаминергическими нейронами. При длительном лечении такие перепады становятся выраженными. Для их уменьшения разработаны пролонгированные препаратылеводофы, однако их эффективность оказалась средней. Поскольку при утреннем приеме эффект пролонгированного препарата наступает медленно, к нему можно добавить обычный препарат. Другой подход к коррекции подобных эффектов состоит в назначении низкобелковой диеты, при которой уменьшается конкуренция за системы переноса между леводофой, фенилаланином и тирозином, прежде всего на уровне гематоэнцефалического барьера. Содержание белка в диете снижают до 0,8 г/кг, при этом белковые продукты можно употреблять через равные интервалы в течение дня или преимущественно вечером. У пожилых суточный приход белка часто достаточно мал даже без специальных диет.

а) Гиперкинезы на высоте сывороточной концентрации леводофымогут возникать к концу первого года лечения при использовании больших доз. Со временем гиперкинезы становятся более грубыми, генерализованными и после 6 лет лечения наблюдаются почти у 75% больных. Такие гиперкинезы возникают через 20—90 мин после приемалеводофыи клинически напоминают поздние нейролептические гиперкинезы, связанные с приемом нейролептиков. Обычно они проявляются хореей, хотя возможны также дистония, баллизм и миоклония. Гиперкинезы обычно проходят в течение нескольких суток при постепенном снижении дозы; одновременно уменьшаются и другие, менее неприятные побочные эффекты: сухость во рту, нечеткость зрения, ортостатическая гипотония. Витамин B₆снижает эффектлеводофы, если одновременно не применяется ингибитор ДАЛА (см.гл. 14, п. XVIII.А.3.б.5), поэтому витамин B₆(и содержащие его поливитаминные препараты) назначают только в том случае, если больной получаеткарбидофуилибенсеразид.

б) Синдром истощения эффекта (гипокинезия, возникающая на спаде сывороточной концентрации) тоже становится более выраженной при продолжительном лечении. При ее появлении обычно переходят на более частый прием меньших доз.

в) Двухфазная реакция. Иногда кратковременные гиперкинезы возникают вскоре после приема первой утренней дозы, затем они проходят, а спустя 1—2 ч развиваются тяжелые дистонические спазмы, преимущественно в ногах. Эти спазмы часто уменьшаются после приема очередной дозылеводофы. Для лечения подобных состояний можно использоватьбаклофен(5—40 мг/сут). В дальнейшем нередко появляются акинетические пароксизмы.

г) Наиболее неприятны тошнота и рвота, которые иногда возникают, даже если препарат принимают в минимальной дозе во время или после еды. В таком случае можно использовать легкие противорвотные средства:триметобензамид(25 мг 3 раза в сутки),домперидон(10—20 мг за 30 мин до приемалеводофы), а также M-холиноблокаторы и H₁-блокаторы.

д) Яркие устрашающие сновиденияобычно становятся менее выраженными, если препарат не принимают на ночь.

е) Тревожность, возбуждение, делирий, бред, зрительные галлюцинации и развернутые психотические реакцииобычно регрессируют в течение суток после снижения дозы, однако изредка они сохраняются несколько недель. Возможны также эйфория, мания и гиперсексуальность.

ж) Другие побочные эффекты — приливы, ортостатическая гипотония, желудочковые экстрасистолы. При ортостатической гипотонии показаны возвышенное положение головы во время сна, бинтование ног, приемфлудрокортизона(0,1—0,2 мг/сут). Изредка возникает артериальная гипертония. Возможны легкие преходящие нарушения функции печени и изменения крови. Следует избегать быстрой отменылеводофы, при которой могут возникать нарушения, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, кома).