metabolizm_miokarda

Метаболизм миокарда и препараты с метаболической направленностью.

Олесова В.М., Маркатюк О.Ю., Юрова Ю.Ю., Обрезан А.Г.

Резюме

В статье описаны основы метаболизма миокарда в условиях нормоксии и ишемии.

Дано краткое описание различных препаратов, влияющих на метаболический статус мио-

карда.

Ключевые слова: метаболизм миокарда, метаболические препараты, цитопротек-

тивные препараты.

Введение.

Заболевания сердечно-сосудистой системы – одна из ведущих причин смертности трудоспособного населения России [1]. К сожалению, несмотря на четкое определение патогенетических путей развития кардиальной патологии и введение в клиническую прак-

тику многочисленных групп препаратов, успех терапии остается недостаточным. В этой связи, большой интерес представляют препараты новых групп, в частности, средства, спо-

собные благоприятно влиять на метаболизм миокарда.

Основы метаболизма сердечной мышцы

Метаболизм – обмен веществ, химические превращения, протекающие от момента поступления питательных веществ в живой организм до момента, когда конечные продук-

ты этих превращений выделяются во внешнюю среду. К метаболизму относятся все реак-

ции, в результате которых строятся структурные элементы клеток и тканей, и процессы, в

которых из содержащихся в клетках веществ извлекается энергия [2].

Энергетическими субстратами кардиомиоцита являются свободные жирные кисло-

ты, углеводы (глюкоза), лактат, а также аминокислоты и кетоновые тела [3, 4]. Цель энер-

гетического метаболизма в миокарде состоит в обеспечении адекватного поступления макроэргических фосфатных соединений для восполнения непрерывного расхода аденоз-

интрифосфата и креатинфосфата во время сердечных сокращений, в процессе обмена ионов и в меньшей степени в ходе других энергозависимых процессов [3, 4].

Метаболизм глюкозы в миокарде. Скорость поглощения глюкозы кардиомиоци-

тами из внеклеточного пространства ограничивается скоростью транспорта глюкозы через клеточную мембрану[7]. Поступление глюкозы из крови в цитоплазму кардиомиоцита но-

сит характер облегчённой диффузии и регулируется инсулином. Под действием последне-

го, специальные белки-переносчики – «глюкозные транспортеры» GLUT-4 [3, 4, 5, 6] пе-

ремещаются из цитозоля в мембрану кардиомиоцита и таким образом глюкоза транспор-

тируется в клетку по градиенту концентрации.

Метаболизм глюкозы в кардиомиоците проходит поэтапно. Во время первого этапа глюкоза в цитоплазме клетки подвергается гликолизу с образованием двух молекул пи-

ровиноградной кислоты и двух молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ)[7]. Для это процесса не требуется присутствие кислорода. В дальнейшем, если в клетке недоста-

точно кислорода, то пировиноградная кислота превращается в лактат, а если кислородно-

го голодания в клетке нет, то пируват переходит в митохондрии для полного окисления до воды и углекислого газа. Во время этого, второго аэробного этапа, пируват, благодаря специальному переносчику, по механизму симпорта проникает в митохтохондрии. Внут-

ри митохондрии происходит окислительное декарбоксилирование пирувата с образовани-

ем СО2 и одновременным дегидрированием. Образовавшийся ацетил-коэнзима А, в даль-

нейшем поступает в цикл Кребса (цикл лимонной кислоты, цикл трикарбоновых кислот).

А образовавшиеся атомы водорода используются для восстановления никотинамидаде-

ниндинуклеотида (НАД), который затем поступает в дыхательную цепь. В цикле Кребса в результате последовательных реакций гидролиза, дегидрирования, окислительного декар-

боксилирования образуются четыре пары атомов водорода, четыре молекулы СО2, две молекулы АТФ[7]. Образовавшийся водород используется для восстановления никотина-

мидадениндинуклеотида (НАДН). Последний также попадает в дыхательную цепь мито-

хондрий. НАДН, образованный в результате реакций дегидрирования при гликолизе и в цикле лимонных кислот, поступает в дыхательную цепь митохондрий, где опять окисля-

ется до НАД, а отделившийся от него водород передаётся через ряд специальных пере-

носчиков к концу цепи. Переход водорода по дыхательной цепи митохондрий состоит из окислительно-восстановительных реакций. В итоге этих реакций из каждой молекулы во-

дорода образуется по два протона и электрона, которые переносятся специальными ком-

понентами дыхательной цепи митохондрий на молекулярный кислород, в результате чего образуется вода. В дыхательной цепи, согласно гипотезе П. Митчела происходит перенос электронов, а энергия, освобождающаяся при этом, приводит к образованию мембранно-

го потенциала на внутренней митохондриальной мембране. Данная энергия перемещения протонов через существующий на митохондриальной мембране фермент АТФ-синтетазу и используется в конечном итоге для синтеза аденозинтрифосфата(окислительное фосфоре-

лирование)[7]. В конечном итоге, из пирувата синтезируется 38 молекул аденозинтри-

фосфорной кислоты [4 5], которые и обеспечивают все энергетические потребности кар-

диомиоцита.

Метаболизм свободных жирных кислот в кардиомиоците. Известно, что жир-

ные кислоты являются основным источником энергии в здоровом сердце человека, дан-

ный факт был впервые установлен в работах Bing. А в 1961 г. Shipp с соавторами. обна-

ружили, что свободные жирные кислоты ингибируют окисление глюкозы в миокарде [3,

4].

Свободные жирные кислоты поступают в плазму крови в результате липолиза три-

ацилглицеридов и под влиянием различных стимулов, таких как норадреналин, адрено-

кортикотропный гормон и др. Инсулин же уменьшает концентрацию жирных кислот в плазме крови[4,7,8].

В цитоплазму кардиомиоцита жирные кислоты поступают по градиенту концен-

трации, без затрат энергии. Далее в цитоплазме жирные кислоты под влиянием ацил-

тиокиназы превращаются в ацил-коэнзим А. Перенос ацил-коэнзима А в матрикс мито-

хондрий через внутреннюю мембрану осуществляет «карнитиновый челнок». В матриксе митохондрий происходит перенос ацильных групп с ацилкарнитина на коэнзим А. В ре-

зультате чего образовавшийся ацил-коэнзим А подвергается в дальнейшем бета-

окислению.

При бета-окислении жирных кислот два атома углерода отщепляются от кар-

боксильного конца молекулы ацил-коэнзима А. Образующиеся двухуглеродные фрагмен-

ты представляют собой ацетил-коэнзим А. Таким образом, в результате бета-окисления происходит многократное расщепление исходного ацил-коэнзима А с образованием аце-

тил-коэнзима А, поступающего затем в цикл Кребса [4, 7, 8].

Ацетил-коэнзим А, образованный при окислении жирных кислот, конкурирует с ацетил-коэнзимом А, образовавшимся при окислении пирувата. Усиление окисления жир-

ных кислот тормозит окисление пировиноградной кислоты в митохондриях, и вклад глю-

козы в образование аденозинтрифосфата существенно снижается, что и происходит в ишемизированном миокарде.

Динамическое окисление различных субстратов в условиях нормоксии.

В условиях нормоксии основным энергетическим субстратом кардиомиоцита слу-

жат жирные кислоты, обеспечивающие до 60% синтеза аденозинтрифосфата в кардио-

миоците, а окисление лактата, глюкозы и других субстратов обеспечивает только до 40%

энергетических потребностей кардиомиоцита. Под влиянием различных факторов вид энергетического субстрата, преимущественно используемого кардиомиоцитом в конкрет-

ный момент времени, может изменяться [3, 4, 8].

Поступление с пищей большого количества глюкозы вызывает стимуляцию секре-

ции инсулина и увеличение входа глюкозы в кардиомиоциты и соответственно образова-

ние и последующее окисление пирувата. Также инсулин подавляет поступление жирных кислот в кровь, снижая, таким образом, их доступность для миокарда, что приводит к уменьшению бета-окисления и увеличению образования ацетил-коэнзима А из пировино-

градной кислоты. Таким образом, в кардиомиоците начинает преобладать окисление глю-

козы, что обеспечивает синтез до 70% аденозинтрифосфата [7].

При употреблении пищи богатой жирами происходит увеличение поглощения кар-

диомиоцитами жирных кислот и образуется большое количество ацил-коэнзима А, вслед-

ствие чего возрастает интенсивность бета-окисления. Активность пируват дегидрогеназы уменьшается, что приводит к торможению окисления глюкозы и усилению использования в качестве энергетического субстрата жирных кислот. Образующийся в цикле Кребса цит-

рат ингибирует фосфофруктокиназу, являющуюся ключевым ферментом гликолиза, ещё больше снижая метаболизм глюкозы и лактата [4, 7].

В обычных условиях окисление жирных кислот не может полностью подавить окисление глюкозы, так как в цитоплазме кардиомиоцитов из ацетил-коэнзима А образу-

ется малонил-коэнзим А, ингибирующий карнитин-пальмитоилтрансферазу-1 в очень низких концентрациях, что предотвращает бесконтрольное попадание длинноцепочечных жирных кислот в матрикс митохондрий и последующее полное прекращение окисления пирувата [4].

Окисление различных субстратов в миокарде находится в динамическом равнове-

сии, что позволяет сердцу наиболее эффективно приспосабливаться к постоянно изменя-

ющимся условиям функционирования с поддержанием необходимого уровня энергетиче-

ского обмена [3, 8].

Метаболизм миокарда в условиях ишемии.

В условиях ишемии уменьшается синтез креатинфосфата и аденозинтрифосфата. В

результате чего происходит активация анаэробного гликолиза, при котором из пирувата синтезируется молочная кислота и две молекулы аденозинтрифосфорной кислоты, что не может обеспечить все энергетические потребности миокарда. Синтезируемый в избытке лактат, не только выделяется из клетки, что служит надежным признаком ишемии мио-

карда, но и накапливается в цитозоле, что приводит к внутриклеточному ацидозу и даль-

нейшему нарушению функции кардиомиоцитов [8,9].

Гидролиз аденозинтрифосфата приводит к образованию аденозинмонофосфата, ко-

торый вместе с ацидозом активируют киназу, тормозящую ацетил-коэнзим А карбоксила-

зу, что ведет к уменьшению синтеза малонил-коэнзима А и как следствие к увеличению активности карнитин-пальмитоилтрансферазы-1. В результате митохондрии поглощают большее количество жирных кислот, образуется больше ацетил-коэнзима А, что тормозит

пируват дегидрогеназу и разобщает гликолиз и окисление пирувата. Метаболизм кардио-

миоцита «переключается» на окисление жирных кислот [4].

При использовании свободных жирных кислот в качестве энергетического субстра-

та эффективность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при использовании глюкозы. Однако, известно, что утилизация свободных жирных кислот связана с более высоким потреблением кислорода, что невыгодно для кардиомиоцита в условиях ишемии.

При использовании в качестве энергетического субстрата глюкозы количество образую-

щейся аденозитрифосфорной кислоты на 1 моль поглощенного кислорода на 15% больше,

чем при утилизации свободных жирных кислот[4]. Таким образом, «кислородная стои-

мость» молекулы аденозинтрифосфата, полученной при утилизации глюкозы, меньше,

чем при окислении свободных жирных кислот. Из чего можно сделать вывод о том, что увеличение утилизации жирных кислот для обеспечения функции миокарда ведет к по-

вышенному «употреблению» кислорода. И, в результате, наиболее эффективным путём энергообразования в условиях нормального снабжения миокарда кислородом, является утилизация свободных жирных кислот, а в условиях ишемии миокарда более предпочти-

тельным является окисление глюкозы, так как этот путь позволяет расходовать кислород более экономно.[2, 3, 4].

В условиях недостатка кислорода замедляется работа дыхательной цепи и цикла Кребса, тем самым снижается образование ацетил-коэнзима А, падает скорость окисления не только глюкозы, но и жирных кислот. В результате этого процесса в клетке накаплива-

ются недоокисленные жирные кислоты, которые ещё больше разобщают тканевое дыха-

ние и способствуют нарушению деятельности клеточных мембран. Увеличение содержа-

ния жирных кислот, ведет к изменению работы ионных насосов, избытку натрия и каль-

ция в клетке, что нарушает сначала способность кардиомиоцитов к расслаблению и к со-

кращению. Необходимость использовать остаточные количества аденозинтрифосфата,

чтобы хоть как-то поддерживать трансмембранные ионные градиенты ещё больше усу-

губляет нарушение сократительной функции кардиомиоцитов [2, 3, 4, 8].

Следовательно, основной целью метаболической терапии представляется торможе-

ние окисления свободных жирных кислот и «переключение» метаболизма кардиомиоцита на окисление глюкозы.

Применение метаболических препаратов

Препараты, существенно не влияющие на гемодинамические параметры, но спо-

собные «переключать» метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, получили название антиангинальных средств с метаболическим механизмом действия, или миокардиальных цитопротекторов [10].

Общепринятой классификации миокардиальных цитопротекторов не существует,

так как данный класс препаратов весьма разнообразен и по химической структуре, и по механизмам действия. Наиболее приемлемой из всех возможных представляется класси-

фикация по механизму действия [10,11]:

1.Регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты (глюкозо-калий-

инсулиновая смесь);

2.Ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы (пергексилин; этомоксир;

оксфеницин; аминокарнитин);

3.Ингибиторы бета-окисления жирных кислот (триметазидин; ранолазин);

4.Стимуляторы пируват-дегидрогеназы (дихлорацетат; левокарнитин)

5.Препараты с прочими механизмами действия (кокарбоксилаза; инозин; фос-

фокреатин; мельдоний (милдронат)) .

Глюкозо-калий-инсулиновая смесь. Инсулин сам по себе и вместе с глюкозой и калием улучшает метаболизм миокарда за счёт повышения поступления глюкозы в кар-

диомиоциты, активируя при этом гликолиз. Известно, что в 2005 году было проведено крупнейшее испытание по изучению влияния глюкозо-калий-инсулиновой смеси на исхо-

ды при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST – исследование CREATE-ECLA. По результатам этого исследования был сделан вывод о том, что введение глюкозо-калий-

инсулиновой смеси у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST не оказывает эффекта на общую смертность, частоту остановки сердца и развитие кардио-

генного шока[10,12,13].

Ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы. Препараты данной группы ингибируют карнитин-пальмитоилтрансферазу и частично блокируют поступление ацил-

коэнзима А в митохондрии, что ведет к «переключению» метаболизма кардиомиоцита с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Однако, у цитопротекторов данной группы существует ряд таких побочных эффектов как, например, накопление жирных кислот и фосфолипидов в печени и кардиомиоцитах, что приводит к развитию стеатоза

(фосфолипидоза) печени и возникновению жировой дистрофии и гипертрофии кардио-

миоцитов. Из-за этого не были внедрены в клиническую практику препараты оксфеницин и этомоксир. Исследования по такому препарату как пергексилин показали также нали-

чие у него гепато- и нейро-токсичности, но в позже было установлено, что побочные эф-

фекты устраняются при поддержании его концентрации в сыворотке крови на определён-

ном уровне. В частности, P.L. Cole и соавторы в рандомизированном исследовании про-

демонстрировали отсутствие негативных последствий и значительное снижение частоты приступов стенокардии и повышение толерантности к физической нагрузке у больных со

стенокардией [10,14,15,16,17]. Позднее в других рандомизированных клинических иссле-

дованиях было показано, что пергексилин эффективен в составе комплексной антианги-

нальной терапии [10,18].Препарат зарегистрирован в некоторых странах Европы, Австра-

лии. Его используют крайне редко, преимущественно, в составе многокомпонентной ан-

тиангинальной терапии при рефрактерной стенокардии.

Ингибиторы бета-окисления жирных кислот. Из наиболее известных в настоя-

щее время миокардиальных цитопротекторов – ингибиторов бета-окисления жирных кис-

лот наиболее изученным препаратом, у которого есть доказанное антиангинальное и ан-

тиишемическое действие, является триметазидин, воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. К началу 2007 года с триметазидином было выполне-

но 54 двойных слепых рандомизированных клинических исследования. In vitro показана способность препарата уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка

[10,19,20,21,22,23,24,25].

Показаниями для использования триметазидина являются: 1) стенокардия напря-

жения (в многокомпонентных схемах антиангинальной терапии); 2) инфаркт миокарда и ранний постинфарктный период [10]; 3) хроническая сердечная недостаточность [10]. Ре-

комендации ВНОК по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности указывают на безопасность его применения, если препарат назначается совместно с ос-

новными средствами лечения заболевания [10].

В 2006 году было получено одобрение FDA на применение еще одного препарата данной группы - ранолазина (ранекса) для лечения стенокардии. Ранолазин, вероятно, ин-

гибирует бета-окисление жирных кислот, а также блокирует медленно инактивируемые натриевые каналы. Исследования CARISA и MARISA показали, что ранолазин увеличи-

вал риск нарушений ритма (torsades de pointes) и некоторых других осложнений. В резуль-

тате третьего исследования, ERICA[27], было доказано, что ранолазин снижал частоту приступов стенокардии, повышал толерантность к физической нагрузке, уменьшал по-

требность в нитроглицерине, но только если применялся в сочетании с амлодипином. В

результате исследования MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes) было доказано, что препарат ранек-

са обладает антиангинальной эффективностью, снижает риск рецидивирования ишемии и уменьшает потребность в дополнительных антиангинальных средствах[26]. Однако было выявлено некоторое увеличение частоты синкопе в группе ранолазина и увеличение ин-

тервала Q-T. В России препарат Ранекса пока не зарегистрирован.

Стимуляторы пируватдегидрогеназы. Левокарнитин ускоряет выведение ацетил-

коэнзима А из митохондрий, стимулирует активность пируватдегидрогеназы, ингибирует

карнитин-пальмитоилтрансферазу-1. Данный препарат недостаточно изучен при ишеми-

ческой болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, но в небольших клини-

ческих исследованиях было отмечено то, что левокарнитин обладает умеренным антиан-

гинальным действием и улучшает функциональный статус и выживаемость у больных с дилатационной кардиомиопатией. Препарат зарегистрирован в США, однако его нет в со-

временных рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний в США, Евро-

пе, Российской Федерации [10].

Препараты с прочими механизмами действия. Милдронат активирует гликолиз и повышенное использование химически связанного кислорода, уменьшает повреждение клеточных мембран поверхностно-активным ацил-карнитином и ацил-коэнзимом А. Пре-

парат милдронат в рандомизированных клинических исследованиях не изучали, доказа-

тельная база в отношении большинства показаний к его применению отсутствует. В реко-

мендациях по лечению стабильной стенокардии, инфаркта миокарда и хронической сер-

дечной недостаточности препарата Милдронат нет [10].

Коэнзим Q10 является антиоксидантом, участвует в переносе электронов в дыха-

тельной цепи митохондрий. При проведении небольших рандомизированных клинических исследований было выявлено, что добавление препарата к стандартной терапии инфаркта миокарда обеспечивало снижение частоты сердечно-сосудистых событий в два раза и снижение частоты сердечной смерти через год после инфаркта миокарда. Мета-анализ 13

небольших рандомизированных клинических исследований показал, что в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности добавление данного препарата к основ-

ной терапии повышает толерантность к физической нагрузке и снижает число госпитали-

заций пациентов страдающих хронической сердечной недостаточностью. Как пищевая добавка препарат зарегистрирован в США, Европе и России. В Европейских и Американ-

ских рекомендациях по лечению инфаркта миокарда данного препарата нет.

В отношении таких препаратов как рибоксин, кокарбоксилаза, фосфокреатин, ян-

тарная кислота отсутствует убедительная доказательная база для их применения при ише-

мической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Ни в одних реко-

мендациях по лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы данные препараты не упомянуты.

Заключение.

Таким образом, в распоряжении клиницистов в настоящее время существует весьма ограниченное количество препаратов, с доказанным положительным влиянием на метаболизм миокарда в условиях ишемии. Существующий подход с назначением различ-

ных средств гемодинамического действия не всегда может обеспечить оптимальный ре-

зультат при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому разработка новых цитопротективных препаратов, влияющих на метаболизм кардиомиоцита, должна быть одним из приоритетных направлений современной медицины.

Список литературы.

1.Демографический ежегодник России 2010: статистический сборник. Официальное издание— М.: Госкомстат России — 2010.

2.J. S. Ingwall. Energy metabolism in heart failure and remodeling // Cardiovascular Research. –

2009. – № 81. – Р. 412–419;

3. W. C. Stanley Metabolic link between ischemia and cardiac dysfunction // Heart Metab. – 2005. - № 27. – Р. 30–33

4.J.R. Ussher, G.D. Lopaschuk Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease // Heart Metab. – 2006. - № 32. – Р. 9–17

5.Кардиология: Национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1232 с. – (Серия «Национальные руководства»).

6.Шляхто Е.В. и др. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии. // Сердечная недостаточность. - 2005. - № 4. – С. 148-156.

7.Марри Р. Биохимия человека. – 2009. - Бином. Лаборатория знаний, Мир Т 1

8.Lopaschuk et al. Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease // Physiol Rev. –

2010. - № 90. – Р. 207–258.

9. Ventura-Clapier at al Energy metabolism in heart failure // Journal R. Physiol. – 2004. - № 555. - V 1. – P. 1-13.

10.Кардиология: Национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1232 с. – (Серия «Национальные руководства»).

11.Заславская Р.М. и др. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца. Второе издание, дополненное и переработанное. Монография. – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2010, 316 с.

12.Lucas J. Klein et al. Glucose–insulin–potassium infusion enhances myocardial wall motion in patients with chronic ischemic heart failure // Heart Metab. – 2005. - № 27. – Р.16–20.

13. Cottin Y. et al. Glucose insulin potassium infusion improves systolic function in patients with chronic ischemic cardiomyopathy // Eur J Heart Fail. – 2002. -№ 4. - P. 181–184.

14.K. Abozguia et al. Metabolic Modulation With Perhexiline Corrects Energy Deficiency and Improves Exercise Capacity in Symptomatic Hypertrophic Cardiomyopathy // Circulation. – 2009. - № 120. – Р.854

15.Cole P.L. et al. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A doubleblind placebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent // Circulation. – 1990. – Vol.

81, № 4. – P. 1260-1270.

16.T. Phan et al. Multi-centre experience on the use of perhexiline in chronic heart failure and refractory angina: old drug, new hope // Eur J Heart Fail. – 2009. - № 11. – P. 881 - 886.

17.J.D. Horowitz, Y.Y. Chirkov. Perhexiline and Hypertrophic Cardiomyopathy: A New Horizon for Metabolic Modulation// Circulation. – 2010. - №122. – Р.1547-1549;

18.T. Phan et al. Multi-centre experience on the use of perhexiline in chronic heart failure and refractory angina: old drug, new hope // Eur J Heart Fail. – 2009. - № 11. – P. 881 - 886.

19.Современный подход к цитопротекторной терапии. / Под редакцией Белоусова Ю.Б. -

Москва 2010. – С. 3-28

20.M.F. Essop, L.H. Opie Metabolic therapy for heart failure // European Heart Journal. – 2004.

№ 25. – Р. 1765–1768

21.Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде – новое направление в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // Сердце и метаболизм. 2008. 21. 1–3.

22.Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. Эффективность сердечной деятельности в норме и при заболеваниях. - 2009. - №23. - C.21– 24

23.Васюк Ю.А.и др. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокардиальными цитопротекторами // Российские медицинские вести. - №2. -Т. XIII. - 2008. - С. 36–41;