3. Антигенраспознающие рецепторы иммуннокомпетентных клеток

Для активации иммуннокомпетентных клеток необходимо «узнавание» ими определенных чужеродных субстанций, которое делает возможным взаимодействие иммуннокомпетентных клеток с антигенами и приводит к запуску специфических иммунных реакций (гуморальных и клеточных). «Узнавание» Т- и В-лимфоцитами антигенов осуществляется с помощью определенных антигенраспознающих рецепторов, расположенных на поверхности этих клеток и характеризующихся определенными особенностями строения для разных иммунокомпетентных клеток.

Антигенраспознающие рецепторы в-лимфоцитов

Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой мономерные формы иммуноглобулина М, встроенные в плазматическую мембрану В-лимфоцита и окруженные специальными вспомогательными трансмембранными белками – IgиIg, которые принимают участие в передаче сигнала отIgМ, присоединившего антиген, внутрь клетки. Кроме того, эти белки необходимы для нормального выхода мембранной формыIgМ в плазматическую мембрану: в отсутствии этих белков молекулы мембранногоIgМ остаются внутри клетки.

Рис. Схема строения антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов и механизма их активации после взаимодействия с антигеном. Антигенраспознающий рецептор В-лимфоцитов представлен мембранной формой IgМ, окруженного специальными вспомогательными белками –IgαиIgβ, принимающими участие в передачи сигнала отIgМ внутрь клетки

Мембранная форма иммуноглобулина М отличается от секреторной не только тем, что является мономерной, но и некоторыми особенностями строения самого мономераIgМ: в его состав входит гидрофобный трансмембранный участок и короткий гидрофильный цитоплазматический хвост. В то же время мономерная молекула секреторной формы иммуноглобулина М имеет на С-конце углеводные остатки, увеличивающие растворимость молекулы, и цистеиновый остаток, необходимый для полимеризации мономеров в пентамерную форму с помощьюJ-цепи. Молекула мембранного иммуноглобулина М кодируется теми же рекомбинантными иммуноглобулиновыми локусами, что и секреторного иммуноглобулина (χ- или-локусом, кодирующим легкую цепь, и локусом тяжелых цепей). Некоторые же отличия в строении С-конца тяжелых цепей секреторного и мембранногоIgМ обусловлены особенностями считывания информации с генов локуса тяжелой цепи, лежащих за С-геном. В частности, за этим геном расположены короткие гены – Ск и Мк, кодирующие короткие аминокислотные последовательности дистальной части тяжелой цепи соответственно секреторного иммуноглобулина (ген Ск) и мембранного иммуноглобулина (ген Мк). При образовании секреторной формыIgМ, после считывания информации с С-гена транскрибируется только ген Ск, кодирующий концевой участок тяжелой цепи секреторной формы. При образовании тяжелых цепей мембранногоIgМ транскрибируется более длинный участок генома за С-геном, включающий гены и Ск и Мк. Затем в результате процессинга участок мРНК, комплементарный Ск-гену, вырезается (подвергается делеции), а остальная часть длинной мРНК, кодирующей тяжелую цепь-типа, путем сплайсинга сшивается с коротким фрагментом мРНК, комплементарным Мк-гену, в результате чего возникает зрелая мРНК, кодирующая мембранную формуIgМ. Таким образом, трансляция тяжелой цепи мембранного иммуноглобулина М представляет собой более сложный процесс, требующий больших энергозатрат, чем секреторной формы, поскольку предполагает считывание информации с более длинного участка генома и последующий процессинг и сплайсинг пре-мРНК, в связи с чем мембранной формы иммуноглобулина в В-лимфоцитах образуется гораздо меньше, чем секреторной. Синтез мембранной формыIgМ начинается на заключительных этапах дифференцировки В-лимфоцитов в красном костном мозге. Зрелые В-лимфоциты экспрессируют достаточно большое количество мембранногоIgМ на своей поверхности: 2х10⁵молекул на клетку. Мембранная форма иммуноглобулина М на поверхности В-лимфоцитов может непосредственно взаимодействовать с любыми формами антигенов: как свободными корпускулярными (вирусами, бактериями) и молекулярными, так и связанными с рецепторами антигенпредставляющих клеток (моноцитов, макрофагов, дендритных клеток). Но в то же время молекулы мембранногоIgМ сохраняют свою специфичность: молекулы каждого клона В-лимфоцитов проявляют сродство к строго определенным антигенным детерминантам, оставаясь равнодушными к другим.

Рис. Схема генетического контроля синтеза мембранного и секреторного IgM. При образовании мембранной или секреторной формIgMпроцесс реорганизации генома В-лимфоцита характеризуется следующими особенностями. Рекомбинантная ДНК содержит последовательность нуклеотидов от лидерного участка (L) до терминальной последовательности полиаденина (рАm– полиаденин мембранного пути развития) включительно. В реорганизованный локус ДНК входят экзон Ск (секреторный компонент) и два экзона Мк (мембранный компонент), один из которых контролирует трансмембранную последовательность, а второй – цитоплазматическую последовательность аминокислотных остатков рецепторного иммуноглобулина. В том случае, когда образующийся первичный транскрипт (пре-мРНК) включает экзоны Мк, синтезируется μ-цепь мембранного иммуноглобулина. При этом Ск и рАс (рАс – полиаденин секреторного пути реорганизации) подвергаются делеции при сплайсинге пре-мРНК. Если первичный транскрипт не включает последовательность Мк и рАm, но сохраняет Ск и рАс, то в результате последующих преобразований синтезируется μ-цепь секреторного иммуноглобулина

Взаимодействие мембранной формы IgМ В-лимфоцитов с определенным антигеном сопровождается активацией В-лимфоцитов, в результате которой В-лимфоциты превращаются в антителопродуцирующие клетки (плазматические клетки). Активация В-лимфоцита может происходить как самостоятельно после взаимодействия антигена с рецептором, так и зачастую с помощью цитокинов, продуцируемых активированными Т-хелперами. Вместе с тем сам по себе мембранный иммуноглобулин М после взаимодействия с антигеном активировать В-лимфоцит не может, поскольку имеет очень короткий цитоплазматический хвост, включающий всего несколько аминокислотных остатков, который не способен вступать в реакционные отношения с внутриклеточными ферментами и процессами. Для активации же В-лимфоцитов после присоединения к их антигенраспознающим рецепторам антигенов служат специальные вспомогательные низкомолекулярные белки –IgиIg, расположенные в непосредственной близости от мембранногоIgМ в плазматической мембране В-лимфоцита и имеющие гораздо более длинные цитоплазматические концы. Эти белки после присоединения к мембранномуIgМ антигенных эпитопов несколько изменяют свою конформацию, в результате чего становятся способными взаимодействовать с внутриклеточными тирозинкиназами, активируя их. Активированные тирозинкиназы, в свою очередь, активируют Са²⁺-зависимые фосфорилазы, катализирующие фосфорилирование определенных внутриклеточных белков. Образующиеся фосфорилированные белки влияют на конформацию связанных с ДНК белков таким образом, что усиливают транскрипцию специфических генов.

Большинство антигенов являются тимусзависимыми и для активации В-лимфоцитов требуют участия Т-хелперов. Тимуснезависимыми антигенами являются, как правило, полисахариды бактерий, имеющие множество повторяющихся одинаковых антигенных эпитопов, которые перекрестно сшиваются с большим количеством молекул мембранного IgМ на поверхности одного В-лимфоцита, что приводит к активации большого количества тирозинкиназ внутри В-лимфоцита и последующей его активации без участия Т-хелперов.