Вопрос №139

Гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфора: паратгормон, кальцитонин, калитриол. Структура, регуляция. Нарушения - гипо- и гиперпаратиреоз.

Нормальная концентрация Са²⁺ в крови - 2,12-2,62 мМ/л.

В организме содержится 100-1200 г Са²⁺:

99% - в минерализованных тканях (костях, зубах) в виде кристаллов гидроксиапатита.

Остальная часть (1%) - в крови:

• 50% (0,5% от всего Са²⁺) - в свободном виде

• 50% (0,5% от всего Са²⁺) - связаны с альбумином и цитратом.

Функции Са²⁺ :

• основной компонент минерализованных тканей

• второй посредник действия гормонов

• кофактор ферментов (α-амилаза)

• участвует в мышечном сокращении

• участвует в свертывании крови (IV фактор).

Гормоны:

Паратгормон

Состоит из 84 аминокислотных остатков.

Синтезируется в клетках паращитовидной железы.

Действует через цАМФ.

Повышает концентрацию Са²⁺ в крови.

Органы мишени:

• костная ткань - вызывает резорбцию костной ткани.

Клетки-мишени - остеобласты. Они синтезируют биологически активные вещества - цитокины, которые воздействуют на остеобласты и активируют их, а остеокласты резорбируют кость. Следовательно, Са²⁺ выходит в кровь;

• почки

• усиливает реабсорбцию Са²⁺ и выведение фосфор

• активизирует синтез своего синергиста - кальцитриола

Кальцитриол

Производное холестерола.

Рецепторы в цитоплазме.

Вторых посредников нет.

В коже под УФ холестерол превращается в витамин D3 - холекальциферол. Он поступает в печень, где гидроксилируется (присоединение ОН-группы в положении 25). Затем поступает в почки, где гидроксилируется по 1 положению. Образуется 1,25-дигидроксихолекальциферол = кальцитриол.

Органы-мишени:

• кишечник (в основном) - гормон стимулирует синтез белков-переносчиков для Са²⁺ . Следовательно, улучшается всасывание Са²⁺ ;

• кости - активирует остеокласты.

Кальцитонин

Состоит из 32 аминокислотных остатков.

Вырабатывается в парафолликулярных клетках щитовидной железы.

Действует через цАМФ.

Понижает концентрацию Са²⁺ в крови.

Органы-мишени:

• кости - активирует остеобласты, включает Са²⁺ в кости, способствуя минерализации;

• почки - усиливает выведение Са²⁺ с мочой.

Вопрос №140

Производные арахидоновой кислоты - эйкозаноиды. Представители, их синтез и биологическая роль.

Эйкозаноиды - это большая группа веществ, которые могут синтезироваться почти всеми типами клеток, за исключением эритроцитов, и как гормоны местного действия оказывают эффекты по паракринному или аутокринному механизму через специфические рецепторы.

Главные биологические эффекты эйкозаноидов:

• участвуют в регуляции сокращений гладкой мускулатуры (разные типы эйкозаноидов вызывают вазоконстрикцию или вазодилатацию, бронхоконстрикцию или бронходилатацию);

• регулируют экскрецию воды и Na+ почками и артериальное давление;

• участвуют в развитии воспаления;

• регулируют свертываемость крови

Основные классы эйкозаноидов представлены:

• простагландинами PG (включая простациклины);

• тромбоксанами;

• лейкотриенами.

Исходными субстратами для синтеза эйкозаноидов являются полиеновые жирные кислоты с 20 атомами углерода. Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота (20:4 ω-6).

Полиеновые кислоты с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или образуются из незаменимых жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающих с пищей.

В разных тканях из арахидоновой кислоты под действием специфического для этой ткани набора ферментов образуются различные эйкозаноиды. Обычно в каждом типе клеток синтезируется преимущественно один тип эйкозаноидов.

Образовавшиеся в клетке эйкозаноиды выходят из нее и взаимодействуют с рецепторами на поверхности этой же клетки (аутокринный механизм) или с рецепторами на соседних клетках (паракринный механизм). Время полураспада простагландинов равно нескольким минутам. Для каждого эйкозаноида есть несколько типов рецепторов, которые располагаются в мембране клеток рядом с аденилатциклазой, некоторые из простагландинов взаимодействуют с G-белками аденилатциклазной системы. Такие простагландины, взаимодействуя со своими рецепторами, могут модулировать активность аденилатциклазы. Ответ клетки на действие эйкозаноидов определяется типом ее рецепторов.

Синтез эйкозаноидов начинается после отделения жирной кислоты от фосфолипидов мембран под действием фермента фосфолипазы A2. Арахидоновая кислота переходит в цитозоль клетки и становится доступной для синтеза эйкозаноидов. Синтез основной группы эйкозаноидов - простагландинов, простациклинов и тромбоксанов - начинается с действия на полиеновую кислоту фермента - простагландинсинтазы.

Если арахидоновая кислота подвергается действию другого фермента - липоксигеназы, то образуются молекулы с тремя сопряженными двойными связями (отсюда название «лейкотриены»). Они имеют несколько вариантов структур и в основном участвуют в развитии аллергических реакций. Синтез большинства эйкозаноидов увеличивается при воспалительных процессах. Активность фосфолипазы А2 при этих состояниях повышается и субстраты становятся доступными для синтеза эйкозаноидов.

Ингибиторами синтеза эйкозаноидов являются:

- глюкокортикоиды, которые индуцируют синтез группы белков, ингибирующих активность фосфолипазы А2, и таким образом подавляют синтез всех типов эйкозаноидов, участвующих в воспалении. Эти препараты обладают сильным противовоспалительным свойством.

- аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты необратимо ингибируют циклооксигеназу.

Роль эйкозаноидов в регуляции свертывания крови. В норме свертывающая и противосвертывающая системы крови пребывают в состоянии равновесия, при котором кровь находится в жидком состоянии, но способна быстро образовывать тромб при возникновении соответствующих условий. При патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в любую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклины PGI2, PGE2, PGD2, которые препятствуют агрегации тромбоцитов и сужению сосуда; TXA2, стимулирующий агрегацию тромбоцитов, в этих условиях не секретируется. ТХА2 секретируется тромбоцитами только в результате их активации - например, при контакте с поврежденной стенкой кровеносного сосуда. При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образования атеросклеротической бляшки) синтез PGI, PGE, PGD снижается. Тромбоциты активируются в месте контакта с поврежденной стенкой сосуда и секретируют ТХА2, что стимулирует образование тромба в области повреждения эндотелия сосудов и развитие инфаркта.

Если с пищей поступает больше жирных кислот ω-3, которые в большом количестве содержатся в рыбьем жире, то эти кислоты включаются преимущественно в фосфолипиды мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфолипазы А2 являются основными субстратами для синтеза

В норме клетки эндотелия продуцируют PGI2, который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры сосудов и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты в неактивном состоянии не продуцируют тромбоксаны, кровь находится в жидком состоянии. NO - оксид азота, продуцируемый ферментом NO-синтазой, также обладает вазодилятаторным эффектом эйкозаноидов.

При поражении клеток эндотелия сосуда (например, в результате развития атеросклеротической бляшки) синтез PGI2 в данном участке стенки сосуда не происходит. В это время тромбоциты контактируют с поврежденной сосудистой стенкой, в них активируется фосфолипаза А2, освобождается арахидоновая кислота и из нее синтезируется ТХА2. ТХА2 стимулирует агрегацию тромбоцитов и сокращение стенок сосуда, в результате чего на поврежденном участке сосуда образуется тромб, происходит резкое сужение просвета сосуда, нарушается кровоснабжение ткани и может развиться инфаркт