17

ПАТОГЕНЕЗ

В результате анализа значительного количества исследований стало очевидным, что развитие органно-системных повреждений при сепсисе, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода.

Диссеминация микроорганизмов, может вообще отсутствовать или быть кратковременной, трудноуловимой. Однако, и в этот «проскок» способен запускать выброс провоспалительных цитокинов на дистанции от очага.

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции. В ее развитии стали выделять три основных этапа:

1-й этап. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию. Особое место среди медиатров воспаления занимает сеть, которая кон-

тролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

2-й этап. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (ИЛ-1,6,8; ФНО и др.) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4,10,13; растворимые рецепторы к ФНО и др., получивших название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержки баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами, в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержки гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитоза в костном мозге; гиперпродукция белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа.

3-й этап. Генерализация воспалительной реакции. При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов: ФНО-α, ИЛ – 1,6,10 могут запускаться в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах достаточных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем и поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению про-

18

ницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, повидимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие на этой стадии ССВР с позиций взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов возможно условное выделение двух периодов. Первый, начальный, - период гипервоспаления, характеризующийся выбросами сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием СПОН. Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает, с параллельным снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток – период «иммунного паралича». У некоторых больных в силу генетической детерминации или измененной под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируется формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Грамположительные микрорганизмы не содержат в своей клеточной оболочке эндотоксины и вызывают септические реакции через другие механизмы. Запускающими септический ответ факторами могут являться компоненты клеточной стенки, гликокаликс, экзотоксины. В этой связи комплекс реакций в ответ на инвазию грамположительными микроорганизмами является более сложным.

Важно отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется лишь тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления, однако их системная продукция не означает высокой эффективности противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию септического шока и органных дисфункций, что является причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса. Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включается механизмы негативного контроля. Опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов (рисунок 1). Для обозначения данного состояния используют акроним CARS, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа. При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. В то же время при чрезмерной выраженности или пролонгированном течении CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии.

Иммунная недостаточность сопровождает все фазы развития сепсиса, последовательно трансформируясь из недостаточности регуляторного типа в тотальную недостаточность терминальной фазы. При этом особо важность в супрессировании различных иммунокомпетентных клеток приобретают факторы противовоспалительного ответа: противовоспалительные цитокины, растворимые ингибиторы провоспалительных цитокинов, простагландины. Иммунодепрессия при этом имеет разную природу. При неспецифической иммунодепрессии несостоятельность иммунитета проявляется эндотоксиновой толерантностью мононуклеарных фагоцитов, значительной гибелью нейтрофилов через механизм апоптоза, снижением поликлональной активации лимфоцитов. При специфической иммунодепрессии несостоятельность адаптивного иммунитате возникает за счет: блока распознающих антиген структур вследствие избытка антигена; развития функциональной недостаточности (анергии) эффекторных и регуляторных клеток адаптивного иммунитета; массовой гибели Т- и В-

19

лимфоцитов за счет апоптоза; неспособности специфических к антигену эффекторных молекул (иммуноглобулинов) взаимодействовать с антигенами; угнетением продукции регуляторных медиаторов, прежде всего, интерлейкина-2. Дефицит последних выявляется с первых часов развития ССВО, увеличивается по мере углубления фазы SIRS и становится особенно ощутимым в течение следующей фазы CARS Утяжеление иммунных дисфункций приводит у тому, что иммунная система утрачивает способность противостоять как патогенным, так и нозокомиальным микроорганизмам. Клинически это проявляется диссеминацией инфекции, хронизацией заболевания, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием полиорганной недостаточности, что в совокупности может предопределять летальный исход.