(56) Липопротеиды и апопротеины

На основании различной плотности липопротеиды разделяют на 5 категорий (перечислены в порядке возрастания плотности и уменьшения размеров):

¾  хиломикроны;

¾  липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

¾  липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП);

¾  липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

¾  липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Чем выше содержание липидов в липопротеидах, тем крупнее эти частицы и ниже их плотность. Соответственно, хиломикроны — это наиболее крупные частицы с наибольшим содержанием липидов, а ЛПВП — наиболее мелкие, в момент зарождения состоящие почти исключительно из белка (см. ниже).

Существуют несколько классов апопротеинов; важнейшие из них, формирующие основу гидрофильной оболочки, а следовательно, и саму структуру липопротеидов, следующие:

¾  апопротеин B100, входящий в состав ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП;

¾  апопротеин B48 (фрагмент апопротеина B100, составляющий 48% от длины последнего), входящий в состав хиломикронов;

¾  апопротеин A1, входящий в состав ЛПВП.

Таким образом, все липопротеиды можно разделить на 3 группы:

¾  апопротеин B48-содержащие липопротеиды;

¾  апопротеин B100-содержащие липопротеиды;

¾  апопротеин A1-содержащие липопротеиды.

Липазы

В транспорте липидов принимают участие три основные липазы; все они гидролизуют триглицериды до жирных кислот и глицерина.

·      Липопротеидлипаза. Локализуется в эндотелии сосудов жировой ткани и мышц, обеспечивает захват этими тканями жирных кислот и глицерина из липопротеидов (остальные ткани снабжаются непосредственно свободными жирными кислотами, см. ниже).

·      Триацилглицероллипаза. Локализуется в печени, обеспечивает захват гепатоцитами жирных кислот и глицерина из липопротеидов.

·      Гормон-чувствительная липаза. Локализуется в клетках жировой ткани, обеспечивает мобилизацию из этих клеток жирных кислот (липолиз), служит точкой приложения основных гормонов, регулирующих жировой обмен (см. ниже).

Системы транспорта липидов

Липиды переносятся в следующих направлениях.

1. От ЖКТ всасывающиеся экзогенные липиды переносятся к жировой ткани (для депонирования), к печени (для превращения экзогенных липидов в эндогенные), и частично к мышцам (для использования). Это — система транспорта экзогенных липидов.

2. От печени, где образуются эндогенные липиды (из эндогенных липидов либо других субстратов), они переносятся к жировой ткани (для депонирования) и к мышечной ткани (для использования); для того чтобы захватывать липиды из липопротеидов, эти ткани содержат липопротеидлипазу. Это система транспорта эндогенных липидов.

3. Избыток холестерина переносится из тканей в печень для образования желчных кислот (это очень важно с клинической точки зрения, так как препятствует развитию

атеросклероза). Это система обратного транспорта холестерина.

4. От жировой ткани мобилизуемые жирные кислоты переносятся к клеткам для использования. Это транспорт свободных жирных кислот.

Первые три направления переноса обеспечиваются липопротеидами.

1. Система транспорта экзогенных липидов обеспечивается хиломикронами, то есть апопротеин B48-содержащими липопротеидами

2. Система транспорта эндогенных липидов обеспечивается ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, то есть апопротеин B100-содержащими липопротеидами.

¾  в печени образуются ЛПОНП, поступающие в кровь;

¾  проходя через ткани, содержащие липопротеидлипазу (жировую и мышечную), ЛПОНП частично отдают триглицериды, превращаясь сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, то есть липопротеиды все более бедные триглицеридами и богатые холестерином;

¾  обедненные триглицеридами апопротеин B100-содержащие липопротеиды (то есть, ЛППП и тем более ЛПНП) захватываются печенью и разрушаются (в том числе с участием триацилглицероллипазы), а их холестерин используется для образования желчных кислот.

3. Система обратного транспорта холестерина обеспечивается ЛПВП, то есть апопротеин A1-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом рис. 11.4, В:

¾  ЛПВП вначале представляют собой частицы, образованные почти исключительно апопротеинами (в основном A1) и фосфолипидами;

¾  проходя через ткани, ЛПВП захватывают холестерин, выступая тем самым в роли «чистильщиков» сосудов;

¾  встречаясь в крови с апопротеин B100-содержащими липопротеидами (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ЛПВП отдают им холестерин, который далее переносится в печень и выводится в виде желчных кислот.

4. Транспорт свободных жирных кислот проще:

¾  в жировой ткани под действием гормон-чувствительной липазы происходит липолиз — триглицериды распадаются до жирных кислот и глицерина;

¾  жирные кислоты переносятся в крови преимущественно в соединении с альбумином (поэтому термин «свободные жирные кислоты» не совсем точен), но без образования характерных для липопротеидов частиц;

¾  концентрация жирных кислот в крови составляет лишь малую часть (около 2%) от общей концентрации липидов (основная часть переносится в виде липопротеидов), однако в связи с быстрым кругооборотом свободные жирные кислоты вполне могут обеспечивать работу тканей в условиях покоя и небольшой нагрузки (более интенсивная нагрузка обеспечивается распадом углеводов, в том числе анаэробном; см. ниже, разд. «Энергетический обмен в различных условиях»).

Регуляция обмена липидов

Регуляция обмена липидов касается прежде всего обмена триглицеридов — как преимущественно энергетических субстратов.

Как и в случае углеводов, регуляция обмена липидов направлена на изменение путей превращений липидов (расходования и депонирования; перехода на преимущественное использование липидов или углеводов; взаимных превращений субстратов) в соответствии с текущим состоянием и потребностями организма;

Кроме того, существует еще одно важное направление регуляции обмена липидов — поддержание массы жировой ткани.

Превращения хиломикронов в плазме крови определяются главным образом действием фермента — липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент относится к семейству липаз. Он синтезируется в клетках мышечной и жировой ткани, но функцио­нирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, вы­стилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует реакцию гидролиза триацилглицеридов в составе хиломикронов с отщеп­лением радикалов жирных кислот в положениях 1 и 3, а так­же в положении 1 у фосфолипидов. Образующиеся в случае расщепления триацилглицеридов 2-моноацилглицериды впос­ледствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3- моноацилглицериды, и подвергаются дальнейшему расщепле­нию с участием все той же ЛПЛ до глицерина и жирной кис­лоты. Так происходит до тех пор, пока количество триацил-глицеридов в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания.

Высвобождающиеся в процессе расщепления жирные кис­лоты связываются сальбумином плазмы крови и в таком ком­плексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энер­гетического топлива или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потреби­телями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань.

В результате действия ЛПЛ хиломикроны разрушаются, а обломки этих частиц попадают в печень, где они подвергают­ся окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент хиломикронов (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглице-риды, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи — в клетки мышечной ткани для под­держания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, ко­торая способствует периоду всасывания продуктов перевари­вания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления триацилглицеридов из хиломикронов и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования.

Основной путь образования ЛПНП — липолиз ЛПОНП с помощью ЛПЛ. Он происходит непосредственно в кровотоке. В ходе этой реакции образуется целый ряд промежуточных про­дуктов или частиц, содержащих различные количества триа­цилглицеридов. Они получили суммарное название липопроте­ины промежуточной плотности (ЛППП). Дальнейшая судьба ЛППП может складываться двояким образом: они или посту­пают в печень из кровотока, или подвергаются дальнейшим превращениям (механизм их недостаточно выяснен), преобра­зуясь в ЛПНП.

Главным липидным компонентом ядра ЛПНП являются эфиры холестерина. ЛПНП — основное средство доставки хо­лестерина в клетки органов и тканей (рисунок). Сначала части­ца ЛПНП взаимодействует с одним из 15 000 рецепторов, специфичных к этим липопротеинам, на поверхности клетки. На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой. Внутри образовавшихся эндосом липопротеины отщепляются от рецепторов.

В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где и разру­шаются. В лизосомах происходит гидролиз эф и ров хо­лестерина, находившихся в составе ЛПНП. Врезультате образуется свободный холестерин или окисленные его формы. Свободный холестерин используется для различных целей: слу­жит структурным компонентом клеточных мембран, субстра­том для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуляторное воздействие на организм.

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерина. При доста­точном количестве ЛПНП клетки млекопитающих с помощью рецепторов преимущественно используют ЛПНП в качестве источника холестерина. В это время внутриклеточная система синтеза холестерина находится как бы в резерве, не функци­онирует в полную силу.

Важная роль в прицельной доставке липопротеинов к цен­трам их метаболизма принадлежит апопротеинам. Они опосре­дуют взаимодействие липопротеинов с ферментами и рецеп­торами клеточной поверхности.

Обратный транспорт холестерина из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэтерифицированного) холестерина с поверхности клеток.

ЛПВП — это целый класс липопротеиновых частиц, кото­рые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в «не­зрелом» виде, т. е. имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфолипиды.

Переход свободного холестерина из клеток на ЛПВП обус­ловлен разницей его концентраций на поверхности клеточ­ных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерина между донором (поверхность мембран) и акцеп­тором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестери­на, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерина. Эта реак­ция катализируется ферментомлецитин-холестеролацнлтрансферазой (ЛХАТ). Образующиеся эфиры холесте­рина являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерина, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерина теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которо­му ЛПВП приобретают сферическую форму. В таком виде ЛПВП с током крови поступают в печень, где они подверга­ются разрушению.

Высвобождающиеся эфиры холестерина служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

(Гиперхиломикронемия, гипертриглицеролемия. После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов.

Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:

• активности ЛП-липазы;

• присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ;

• активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ.

Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация триацилглицеролов повышена (более 200 мг/дл), плазма крови по виду напоминает молоко и при оставлении на холоде (+4 °С) в ней всплывают белые жирные хлопья, что характерно для гипертриглицеролемии и гиперхиломикронемии.

В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьшения кровотока, нарушается функция поджелудочной железы, что часто бывает причиной смерти больных. Если концентрация триацилглицеролов в крови превышает 4000 мг/дл, то липиды откладываются в сетчатке глаза, однако это не всегда влияет на зрительную функцию. При лечении гиперхиломикронемий необходимо прежде всего

391

снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.)