Genetika_cheloveka_Shevchenko

1. Жизнеспособность, то есть вероятность выживания до репродуктивного периода.

2. Плодовитость, то есть количество произведенных потомков.

Упрощая ситуацию, можно сказать, что приспособленность пропорциональна произведению выживаемости на плодовитость. Естественный отбор оценивает лишь суммарную или общую приспособленность, но не ее отдельные компоненты.

При вычислениях приспособленность принято обозначать буквой w. По определению она — величина относительная.

Обычно w наиболее приспособленного генотипа принимается за единицу. Приспособленности остальных генотипов задаются формулой:

w = 1 — s,

где s — коэффициент отбора, определяющий скорость уменьшения частоты того или иного генотипа.

Рассмотрим несколько случаев, в которых определение приспособленности достаточно очевидно.

1. Болезнь Тэя — Сакса, вызываемая накоплением в тканях нервной системы человека некоторых липидов (ганглиозидов), приводит к умственной отсталости, слепоте и ранней смерти. Приспособленность индивидуумов с этой болезнью равна нулю (коэффициент отбора равен единице), поскольку они умирают в раннем возрасте.

2. Ахондропластические карлики оставляют в среднем в 5 раз меньше потомства, чем здоровые люди. В этом случае приспособленность равна w = 1/5 = 0,2, а коэффициент отбора s = 1 —

0,2 = 0,8.

В случае полиморфизма популяции но некоторому локусу, мы имеем дело

с тремя генотипами, приспособленности которых в общем случае различны:

Очевидно, что если аллель А доминирует, то следует положить w j = vj^ Если при этом рецессивная аллель а является летальной, то W3 = 0, и

w l = w 2 = *

Динамика частот генотипов в последующих поколениях будет целиком зависеть от соотношения между приспособленностями генотипов. В зависимости от того, какой генотип обладает максимальной приспособленностью, различают три варианта отбора:

1. Направленный: wl > w2 > w3 Это отбор против гена а во всех его

проявлениях. Результатом будет постепенное вытеснение (элиминация) аллеля а из популяции.

2.Стабилизирующий: wl < w2 > W3.

Вэтой ситуации гетерозиготы обладают селективным преимуществом, что приводит к поддержанию устойчивого полиморфизма в популяции.

3.Дизруитивный: wl > w2 < w3. Для этого случая характерно вытес-

нение одного из аллелей в зависимости от первоначального соотношения частот генов.

Ниже мы дадим количественное описание наиболее важных случаев отбора в панмиктических популяциях.

Отбор против рецессивных деталей

Предельным случаем отбора против рецессивных аллелей является ситуация, когда рецессивные гомозиготы обладают нулевой приспособленностью, то есть погибают до достижения половозрелости или стерильны. Изве-

Таблица 2. Изменения частот генотипов за одно поколение отбора против рецессивных гомозигот

частота самого летального гена равна половине этой величины, то есть q/(l+q). Следовательно, за одно поколение частота рецессивной летали изменяется по формуле:

q

^T+q

Обозначим частоты рецессивных генов в последовательности поколений как q0 qj, q2>.... qt. Тогда, если в исходном (нулевом) поколении частота деталей равна q0, то в первом поколении

Qo

Qi - 1+qo '

стным примером болезни, обусловленной рецессивным летальным геном, может служить фенилкетонурия.

Предположим, что в некотором поколении в равновесной популяции частота летального рецессивного гена а равна q. Тогда частота нормального доминирующего аллеля равна р = 1 — q. Основные этапы дальнейших рассуждений представлены в Таблице 2. В исходном поколении частоты генотипов соответствуют распределению Харди — Вайнберга. В следующей строке приведены частоты генотипов, умноженные на соответствующие приспособленности. Тем самым мы вычисляем относительные вклады каждого генотипа в следующее поколение. Эти вклады пропорциональны частотам генотипов после отбора. Для того, чтобы они стали частотами генотипов, их нужно «нормировать», то есть разделить каждый из них на общую сумму вкладов, равную р2 + 2pq = р(р + 2q) = р(1 + q). Результат этой операции приведен в последней строке таблицы.

Итак, в следующем поколении частота генотипов Аа равна 2q/(l+q), а

Легко проверить, что эта закономерность соблюдается и далее: в поколении под номером t

Чо

полученная формула точно описывает динамику снижения частоты рецессивных деталей в поколениях за счет отбора. Происходит оно очень медленно. Вычислим число поколений, за которое частота рецессивных деталей уменьшается вдвое. Имеем

Таким образом, редкая рецессивная деталь, встречающаяся с частотой 10"3 лишь через 1000 поколений будет встречаться вдвое реже. Если рецессивная гомозигота выживает, но имеет пониженную приспособленность, то скорость выведения из популяции рецессивного гена будет еще ниже.

Этот вывод полностью перечеркивает любые евгенические программы очищения генофонда от вредных генов.В частности, принудительная стерилизация лиц, страдающих от наследственных заболеваний, абсолютно не эффективна. Если подобную операцию проводить на протяжении, скажем, 20 поколений, то частота вредного рецессивного гена уменьшится от 0,001 до 0,001/(1+20*0,001)=0,00098. Но это частоты рецессивных генов. Доля заболевших равна частоте рецессивных гомозигот, то есть квадрату частоты вредного гена. Таким образом, заболеваемость уменьшится от 10~6 до 0.000982* 0,96* 10"6 (не более чем на 4%).

Отбор в пользу гетерозигот

Отбор в пользу гетерозигот, когда обе гомозиготы имеют пониженную по сравнению с гетерозиготой приспособленность, часто называют гетерозисом, или сверхдоминированием. Этот тип отбора существенно отличается от рассмотренного выше направленного отбора: сверхдоминирования приводит к созданию устойчивого полиморфного равновесия.

Рассмотрим изменения генотинических частот за одно поколение отбора при сверхдоминировании. Все рассуждения представлены в таблице 3.

В первых двух строчках приведены приспособленности и частоты геноти-

пов в некотором поколении. Вклад в следующее поколение равен произведению частоты на приспособленность (третья строка). Сумма вкладов всех генотипов называется средней приспособленностью и равна

W = p2(l — s) + 2pq + q2 (l-t).

Последняя строка таблицы соответствует частотам генотипов в следующем поколении. Вычислим изменение частоты аллеля за поколение, опустив часть простых алгебраических выкладок.

Aq = q - (Раа+уРда) =

Популяция приходит в равновесие, когда частоты аллелей перестают изменяться. Тогда при достижении равновесия Aq = 0, откуда sp = tq, или s( 1 — q) = tq. Окончательное выражение для равновесной частоты аллеля а имеет вид

_ s

q ~t+s "

При этом для аллеля А имеем s

Р"t+s~"

Вотличие от равновесия в нейтральной популяции (в отсутствии отбора), равновесие при сверхдоминировании является устойчивым. Это означает,

что при отклонении генных частот от равновесного значения популяция возвращается к тому же равновесному уровню. Напомним, что нейтральная популяция при отклонении от положения равновесия за одно поколение переходит в новое равновесное состояние (с другими частотами генотипов).

Детально изученным примером сверхдоминирования в популяциях человека служит серповидноклеточпая анемия — болезнь, широко распространенная в некоторых странах Африки и Азии. Анемия обусловлена аномальным строением гемоглобина (форма S) и развивается у людей гомозиготных по аллелю Hbs. Нормальный гемоглобин вырабатывается в присутствии аллеля HbA в гомоили гетерозиготном состоянии. Большинство людей с генотипом HbAHbs погибает до достижения половозрелости, так что приспособленность этого генотипа близка к пулю. Несмотря на это, частота аллеля достигает довольно высоких значений в ряде регионов, особенно в районах распространения малярийного плазмодия. Причина этого состоит в том, что гстерозиготы HbAHbA более устойчивы к малярии, чем гомозиготы НЬАНЬА, то есть обладают селективным преимуществом по сравнению с обеими гомозиготами, у которых смертность от анемии или от малярии выше, чем у гетерозигот.

Данные, полученные при обследовании населения Нигерии, показывают, что в малярийных районах отбор против гомозигот HbAHbA равен s = 0,12, а против гомозигот Hbs Hbs : t = 0,87. Согласно изложенной выше теории равновесная, частота гена НЬ в этом случае равна

что весьма близко к фактически наблюдаемой частоте.

Мутации

Мутационное давление из-за низкой скорости процесса спонтанного мутирования крайне слабо влияет на распределение нопуляционных частот аллелей. Под скоростью или частотой мутирования понимается доля гамет, в которых произошли изменения данного гена. Для высших организмов эта величина не превышает 10"6 — 10"5 на локус за поколение. Эволюционное значение мутационного процесса заключается в создании разнообразия аллелей за счет появлении новых генов. Однако почти все вновь возникающие мутантные гены селективно отрицательны, например, они обуславливают различные заболевания в гомоили гетерозиготном состоянии.

Необходимо различать три тесно связанные величины:

1.Скорость мутирования

2.Частота встречаемости мутантного гена в популяции

3.Частота заболеваний, вызванных мутантным геном.

Первая из них определяется процессами на клеточном и организменном уровне. Вторая величина — это равновесный уровень популяционной частоты, который пропорционален скорости мутирования и обратно пропорционален интенсивности отбора против мутантных генов. Третья — определятся популяционной частотой мутантного гена и степенью его рецессивности по отношению к нормальному аллелю. Между всеми этими величинами существует простая связь, которую мы обсудим в данном разделе.

Рассмотрим сначала доминантные летальные мутации. Особи, несущие

такие гены, не способны к размножению, и, следовательно, эти аллели будут присутствовать в генотипе лишь тех организмов, у которых они возникли в результате мутации в данном поколении. Если ц — скорость мутирования, а р — частота мутантного гена, то предыдущее утверждение можно выразить равенством: р = ц, то есть равновесная частота доминантных летальных мутаций равна скорости мутирования. Однако, частота заболеваний при этом будет вдвое выше, так как заболевания проявляются у всех гомо- и гетерозигот по мутантному аллелю, что составляет

р2 + 2р(1-р) = 2 р - р 2 « 2 р .

Вкачестве доминантных мутаций можно рассматривать некоторые хромосомные перестройки. Таковой является трисомия, вызывающая синдром Дауна. Так как больные с синдромом Дауна не оставляют потомства, соответствующую мутацию можно считать доминантной деталью. Синдром Дауна возникает с частотой 1 на 700 новорожденных, и, значит, мутабильность для трисомии равна 1/1400.

Вслучае рецессивных деталей ситуация несколько сложнее. Мутационный процесс постоянно, с малой частотой ц, индуцирует мутантные аллели, которые могут сохраняться в популяции в гетерозиготном состоянии, Отбор элиминирует эти гены лишь при образовании гомозигот. В результате частота рецессивных мутаций быстро достигает равновесного значения, которое можно оценить с помощью следующих рассуждений. За одно поколение отбора частота рецессивного летального гена изменяется по правилу:

q -> 1+q

Поэтому изменение частоты за одно поколение составляет

q q2

При малых q снижение частоты за счет отбора приблизительно равно Aq ® q2. В то же время за счет мутационного процесса происходит увеличение частоты мутаций на величину ц за поколение. Для поддержания равновесия прибыль и убыль частоты должны быть равны друг другу. Отсюда получаем равенство q2 = ц, а значит, равновесный уровень мутантных рецессивных генов равен

q = VjiT

При этом частота соответствующего заболевания равна частоте мутантных гомозигот, то есть по-прежнему равна ц.

Частота появления новорожденных с фенилкетонурией, обусловленной рецессивным геном, составляет 4 на 100 000, то есть q2= 4 • 10 5. Поэтому частота этого гена в популяции человека равна q = >/4* Ю-5 = 6,3 *10-3. Частота соответствующих гетерозигот равна 2pq « 2q = 2-6,ЗЧ0-з = 1,26«10-з. Таким образом, в среднем около 13 человек из тысячи являются носителями этого аллеля, хотя частота индивидуумов, страдающих фенилкетонурией, составляют всего 4 на 100000.

Приведенные оценки относятся к случаю полной летальности (или стерильности) мутантных генотипов. В некоторых случаях бывает необходимо вычислить равновесную частоту мутаций при неполной элиминации особей, несущих мутантный ген. Пусть приспособленность гомозигот по мутантному гену равна 1-s. Как и ранее, обозначим буквой ц частоту мутационных превращений нормального аллеля + в мутантный аллель т . Тогда

188 Глава7.

Таблица 4. Равновесные частоты мутаций

и обусловленных ими заболеваний

равновесные частоты мутантного аллеля определяются формулами, которые представлены в таблице 4.

Мы опускаем вывод этих формул, отсылая заинтересованного читателя к классическому руководству Ч. Ли

"Введение в популяционную генети-

ку".

Приведем один пример из генетики человека, использующий представленные формулы. Ахондроплазия — это тяжелое заболевание, обусловленное доминантным аллелем. Частота мутаций, вызывающих ахондроплазию, составляет 5* Ю"8. Число детей у больных ахондроплазией в среднем в пять раз меньше по сравнению со здоровыми людьми. Таким образом,

s - 1 - j = 0,8.

Равновесная частота мутантного гена равна

Частота заболевших при этом составляет 2р = 2«6,25-10 5 = 1,25-104, то есть 125 больных на 1 млн. новорожденных.

ИОННАЯ ГЕНЕТИКА

Генетический дрейф

Случайным генетическим дрейфом, или просто, дрейфом генов называется изменение частот аллелей в ряду поколений, обусловленное случайными причинами. Интенсивность этих изменений зависит в первую очередь от численности популяции, точнее, от числа участвующих в размножении особей.

Чтобы «прочувствовать» механизм дрейфа генов, следует мысленно обратиться к процессу подбрасывания монетки. Сколько раз выпадает «орел» при 100 подбрасываниях монеты?

Большинство даст правильный ответ — приблизительно 50. Но далеко не все понимают, что вероятность выпадения ровно 50-ти «орлов» довольно мала — около 7,9%. Хотя с вероятностью, превышающей 95%, их число будет попадать в интервал от 40 до 60.

Таким образом, доля «орлов» при 100 подбрасываниях, скорее всего, будет заметно отличаться от */2> и о к а " жется равной 0,43 или, скажем, 0,56. Теперь представим себе, что монетка подбрасывается 1000 раз. В этом случае вероятность выпадения 430 или

560 «орлов» очень мала. Их доля будет гораздо ближе к */2> ч е м ПРИ |10Д"

брасываниях.

Суть этого примера заключается в том, что, чем больше выборка, тем ближе соответствие между теоретически ожидаемой (V2) и реально наблюдаемой частотой. В популяциях мы сталкиваемся с тем же явлением: при небольших численностях теоретически ожидаемая частота (то есть частота аллеля в родительском поколении) может существенно отличаться от реально наблюдаемой (то есть от частоты аллеля у потомства).

Однако между бросанием монеты и дрейфом гена имеется важное разли-

этом случае полиморфизм будет поддерживаться сколь угодно долго. Фиксация аллеля с вероятностью единица происходит в любых конечных популяциях при отсутствии источников новых аллелей (мутации и миграции). Однако для это понадобится число поколений, сравнимое по величине с численностью популяции.

Влияние генетического дрейфа можно наблюдать и в изолированных малочисленных популяциях человека. При обследовании членов закрытой секты баптистов в штате Пенсильвания (США), основанной в XVIII в. выходцами из Германии, обнаружено, что частоты генов групп крови АВО у членов секты отличаются от таковых у американцев немецкого происхождения. Особенно разительны эти различия по частоте гена 1в : 2,5% у членов секты и 12% у американцев немецкого происхождения.

В заключение перечислим основные черты генетического дрейфа.

1.Дрейф приводит к случайным колебаниям частот аллелей, которые особенно заметны в малых популяциях.

2.Дрейф неуклонно снижает генетическую изменчивость популяций, увеличивая частоту гомозигот. Окончательным итогом действия генетического дрейфа является элиминация либо фиксация аллеля.

3.Число поколений, необходимых для элиминации (или фиксации) аллеля за счет дрейфа, сопоставимо по величине с численностью популяции.

Близкородственные браки

Близкородственные скрещивания, или инбридинг — одна из форм ассортивности при образовании брачных пар. При инбридинге скрещивания между родственными особями происходят чаще, чем можно было бы ожи-

дать, предполагая случайность скрещиваний. Поскольку родственные особи в генетическом отношении более сходны между собой, чем не состоящие в родстве, инбридинг ведет к повышению частоты гомозигот и снижению частоты гетерозигот по сравнению с ожидаемой но закону Харди — Вайнберга.

Количественной мерой последствий инбридинга служит коэффициент инбридинга, который определяется как вероятность того, что у какой-либо особи оба гена в данном локусе принадлежали одному из предков в каком-то из предшествовавших поколений. Пусть F — коэффициент инбридинга. Тогда можно показать, что частоты генотипов в инбредной популяции имеют вид:

Р АА " Р2 + PqF- РДА " 2pq( 1 - F), Р^ = q2 + pqF.

Таким образом, доля гетерозигот за счет инбридинга уменьшается по сравнению с распределением Харди — Вайнберга в 1/(1-F) раз. При отсутствии инбридинга F = 0, и частоты генотипов удовлетворяют закону Харди — Вайнберга.

Вычисление коэффициента инбридинга в конкретных ситуациях связано с анализом родословных и проведением сложных комбинаторых рассуждений, поэтому мы будем пользоваться готовой таблицей коэффициентов инбридинга в зависимости от системы скрещиваний (см. Табл. 5).

Инбридинг обычно приводит к понижению приспособленности потомства вследствие повышения степени гомозиготности по вредным рецессивным генам. Это явление принято называть инбредной депрессией.

Рассмотрим рецессивный летальный аллель, возникающий мутационным путем с частотой ц = Ю-5. Равно-

весная частота этого гена равна q = Vp = 0,0032. Заболеваемость равна частоте гомозигот, то есть составляет q2 = 105. Теперь представим, что в популяции поддерживается коэффициент инбридинга, равный F = 1/16, что соответствует скрещиванию двоюродных сибсов. Тогда частота гомозигот по рецессивной летали будет равна

q2 + pqF = 10-5 + (1-0,0032) «0,0032 » 2-10"4.

Таким образом, при данной степени инбридинга частота летальных гомозигот возрастает в 20 раз. При скрещивании сибсов (F = V4) вероятность появления летальных гомозигот возрастает примерно в 80 раз.

В случае вредных, но не летальных рецессивных аллелей при коэффициенте отбора s = 0,1 равновесная частота аллеля равна

/ю-5

W w 0 ' 0 1 -

Тогда при скрещивании двоюродных сибсов частота рецессивных гомозигот будет составлять

q2 + pqF :ае 10-4 + (1 _ 0,01)»0,01»^« 7 • 10",

то есть примерно в семь раз выше, чем при случайном скрещивании.

Известно, что в потомстве от браков между двоюродными братьями и сестрами час+ота большинства рецессивно наследуемых дефектов (ихтиоз, альбинизм, фенилкенотурия) в 5 — 10 раз выше, чем в потомстве от неродственных браков.

Генетический груз популяции

Как уже было показано в предыдущей главе, приблизительно у 70% лю-

191

Таблица 5. Значения коэффициентов инбридинга при разных типах скрещивания

дей в течение жизни проявляются те или иные наследственные аномалии, приводящие к серьезным последствиям для здоровья. Исходя из этого можно заключить, что популяции человека существенно отягощены различными мутациями, которые либо проявляются доминантно, либо выщепляются в каждом поколении благодаря появлению гомозигот. Однако в большей своей части, подобно айсбергу, они остаются скрытыми в генофонде популяции в гетерозиготном состоянии, составляя генетический груз популяции^

Термин "генетический груз популяции" отражает одно из фундаментальных понятий нопуляционной генетики. Впервые генетический груз в популяциях был выявлен в 20-30-х гг. в исследованиях природных популяций дрозофил.

В 1929 гг. выдающийся русский генетик С.С. Четвериков с группой сотрудников провел генетические исследования дрозофил из популяций Крыма путем инбридинга потомства отловленных самок. В инбредных линиях были обнаружены разнообразные видимые мутации, которые у исходных фенотипически нормальных самок были скрыты в гетерозиготном состоянии. В результате этих работ впервые была выявлена насыщенность популяций мутациями, комплекс которых, как