Genetika_cheloveka_Shevchenko

венными, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом — 25-30 %.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и

язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др. (Табл. 8.6).

Болезни с наследственным предрасположением связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными.

Являясь многофакторными системами, они сложны для генетического анализа. Лишь в последнее время успехи в изучении генома человека и картировании его генов открывают возможности

выявления генетической предрасположенности и основных причин развития мультифакториальных заболеваний, (Табл. 8.7).

Наследственная предрасположенность может иметь моноили полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходим определенный внешний фактор, а во втором случае — сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом факторов внешней среды.

Клиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:

1. Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями — более 10%, гипертонией — около 30%.

2.Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.

3.Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям.

4.Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др.

Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

1)чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;

2)чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

3)риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;

4) риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу;

Для оценки риска при мультифакториальной патологии собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития (Табл. 8.8).

Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционностатистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сер- дечно-сосудистой системы (гипертонии, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы злокачественных новообразований у монозиготных близнецов показало невысокую конкордантность (11 %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) для возникновении рака намного больше наследственных.

С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням (ишемическая болезнь сердца, ревматизм, сахарный диабет, язвенная

болезнь, шизофрения и др.) (Табл. 8.7). В заключение следует отметить, что распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мутации, миграции, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной

их элиминации.

Успехи программы "Геном человека", выделение и расшифровка молекулярной организации генов, изучение причин их патологии несомненно будут способствовать разработке профилактических мероприятий и выявлению групп людей, склонных к мультифакториальным заболеваниям.

Вопросы для самоконтроля

1.Каковы подходы к классификации генных болезней?

2.Почему генные болезни называют болезными обмена веществ или энзимонатиями?

3.В чем сущность фенилкетонурии? Возможно ли

внастоящее время вылечить больных с фснилкетонурией?

4.Опишите наследственные болезни соединительной ткани?

5.В чем сущность классификации хромосомных болезней?

6.Опишите синдромы Дауна, Патау, Эдвардса.

7.В чем сущность синдромов, связанных с изменеинм числа половых хромосом? Дайте им характеристику.

8.Какие генетические закономерности можно выявить у ультифакторнальных болезней?

9.В чем сущность синдрома Лежена ("кошачьего крика")?

10.Выберите олин правильный ответ. Укажите правильную формулу кариотипа при синдроме Патау:

а) 47 XX; 18+; б) 46 XY, 13+; в) 46 XX 5р-; г) 47 XXY; д) 47 45,ХО.

В настоящее время число детей с тяжелыми наследственными заболеваниями в странах бывшего СНГ превышает один миллион. На их лечение расходуются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилактика и лечение наследственных и врожденных заболеваний у детей приобретает большое значение.

Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рождения больных детей в семье, а также - консультирование по вопросам дальнейшего планирования семьи.

Первая медико-генетическая консультация была организована в конце 20-х гг. в Москве крупнейшим отечественным неврологом и генетиком С.Н. Давиденковым при институте нервно-психиатрической профилактики.

Первый кабинет по медико-генетиче- скому консультированию был организован в 1941 г. Дж. Нилом в Мичиганском университете (США). В России в 1932 г. под руководством С.Г.Левита был создан медико-генетический институт.

Иинтенсивное развитие медико-гене- тической помощи в нашей и других странах началось в 60-70 гг. XX в., что было связано как с ростом удельного веса наследственных заболеваний, так и с достижениями в изучении хромосомной патологии и болезней обмена веществ. По данным 1995 г., на территории Российской Федерации существовало 70 медико-генетических учреждений, услугами которых пользовались около 80 тыс. семей.

Цели, задачи и методы медико-генетического консультирования (МГК)

Основная цель медико-генетического консультирования — предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами МГК являются:

1.Установление точного диагноза наследственной патологии.

2.Пренатальная (дородовая) диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генети- ческими).

3.Определение типа наследования заболевания.

4.Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.

5.Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:

1.Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и физической отсталостью, слепотой и глухотой, судорогами и др.

2.Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.

3.Близкородственные браки.

4.Неблагополучное течение беременности.

5.Работа супругов на вредном предприятии.

6.Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.

7.Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины — 40 лет.

Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз, прогноз, заключение и совет.

Работа начинается с уточнения диагноза заболевания. Точный диагноз — необходимое условие для любой консультации. В некоторых случаях диагноз наследственной патологии может быть установлен врачом еще перед направлением в консультацию. Это относится к хорошо изученным и довольно часто встречаемым наследственным болезням, например, болезни Дауна, сахарному диабету, гемофилии, мышечной дистрофии и др. Чаще же диагноз неясен.

В медико-генетических консультациях диагноз уточняется благодаря использованию современных генетических, биохимических, иммуногенетических и других методов.

Одним из основных методов является генеалогический метод, т.е. составление родословной для супружеской пары, обратившейся в консультацию. В первую очередь это относится к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная патология. Тщательный сбор родословной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни.

В более сложных случаях, например, при рождении ребенка с множественными пороками развития, правильный диагноз может быть поставлен лишь при использовании специальных методов исследования. В процессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не только пациента, но и других членов семьи.

После установления диагноза определяется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка. Основой для решения этой задачи являются теоретические расчеты с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики или таблиц эмпи-

рического риска. Это входит в функции врача-генетика.

Передача наследственных заболеваний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей передачи наследственной патологии. Например, если у ребенка имеется заболевание, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип наследования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание половине своих детей.

Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на рецессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием составляет 25%. По данным 1976 г. у человека было известно 789 рецессивно наследуемых заболеваний и 944, наследуемых по доминантному типу.

Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Таких заболеваний в настоящее время известно около 150.

В случае мультифакториальных болезней генетическое консультирование является достаточно точным. Эти болезни обусловлены взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболевание в большинстве случаев неизвестны. Для расчета генетического риска используются специально разработанные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболеваниях (см. гл. 8 и табл. 8.8).

Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказанием к повторному рождению ребенка в семье. Риск от 6 до 20% принято считать

средним, и в этом случае для дальнейшего планирования семьи рекомендуется всестороннее обследование. Генетический риск свыше 20% принято относить к высокому риску. Дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.

При хромосомных болезнях вероятность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).

Для транслокационной формы болезни Дауна при вычислении риска важно определить, кто из родителей несет сбалансированную транслокацию. Например при транслокации (14/21) величина риска равна 10%, если носителем является мать, и 2,5% — если носитель отец. При транслокации 21-й хромосомы на ее гомолог, риск рождения больного ребенка составляет 100%, независимо от того, кто из родителей является носителем транслокации.

Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет при аутосомно-рецессивном типе наследования, при наследовании, сцепленном с полом, и близкородственных браках.

В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клинических и биохимических анализов. Так, если у отца имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (например, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену. Наряду с этим, снижение антигемофильного глобулина в сыворотке к]юви у дочерей отца-гемофилика может служить вполне убедительным доказательством гетерозиготного носительства гена гемофилии.

В настоящее время некоторые наследственные заболевания устанавливаются с помощью ДНК-диагностики.

Гетерозиготным носителям дефектных генов следует избегать близкородственных браков, заметно увеличивающих риск рождения детей с наследственной патологией.

Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям (два последних этапа) могут быть объединены. В результате проведенных генетических исследований врач-генетик дает заключение об имеющейся болезни, знакомит с вероятностью возникновения болезни в будущем, дает соответствующие рекомендации. При этом учитывается не только величина риска появления больного ребенка, но и тяжесть наследственного или врожденного заболевания, возможности пренатальной диагностики и эффективности лечения. Вместе с тем, все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.

Современные методы пренатальной диагностики наследственных заболеваний

Эффективность медико-генетическо- го консультирования значительно возрастает благодаря использованию современных методов пренатальной (дородовой) диагностики. Она позволяет задолго до рождения ребенка определить заболевание и, если необходимо, прервать беременность. Такая ситуация возникает в случае наследственных заболеваний, лечение которых в настоящее время не дает нужных результатов.

Основными показателями к проведению дородовой диагностики являются:

1). Наличие в семье точно установленного наследственного заболевания.

2). Наличие в семье заболевания, сцепленного с полом.

3). Возраст будущей матери от 35 лет,

аотца — от 40 лет.

4). Гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при аутосомнорецессивном заболевании

5). Наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей.

6). Наличие в анамнезе беременной, длительной работы на вредных для здоровья производствах, проживание в зонах с повышенным радиационным фоном и др.

К основным методам пренатальной диагностики относятся:

АФП в крови беременных может быть повышена и при других заболеваниях матери: опухоль печени, хронический гепатит, цирроз и др.

В крови женщин, вынашивающих плод с хромосомными аномалиями (синдром Дауна, Эдвардса и др.) уровень АФП снижен. Если концентрация АФП мала, назначается цитогенетический анализ клеток плода.

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

Метод используется главным образом для выявления врожденных поро-

биопсия плода и плаценты. Она проводится на более ранних, чем УЗИ, сроках беременности (7-9 недель). Ворсинки хориона берут особым шприцом

спомощью гибкого катетера через шейку матки (рис. 9.1, 9.2). Затем их подвергают лабораторной диагностике

спомощью цитологических, биохимических, молекулярно-генетических методов. В случае выявления наследственных заболеваний у плода беременность прерывают. Одним из осложнений хорионбиопсии является относительно высокая частота спонтанных абортов (выкидышей). Общие потери плода после хорионбиопсии в среднем

составляют 2,5-3%, а в некоторых случаях и выше, что ограничивает применение этого метода. Каких-либо нарушений плаценты, роста плода, появлений пороков развития и увеличения перинатальной смертности после хорионбиопсии не отмечается. Однако, существуют данные, что ранняя хорионбиопсия может вызывать поперечные врожденные апмутации конечностей (редукционные пороки). По этой причине в последнее время хорионбиопсию не рекомендуется проводить ранее 8-й недели, а плацентобиопсию — 12-й педели беременности.

Кордоцентез

В этом случае берутся образцы крови (лейкоциты) из пуповинных сосудов плода, для цитогенетического, молекулярно-генеТического и биохимического анализов крови. Кровь более удобна для исследования, чем клетки амниотической жидкости, т.к. лимфоциты быстрее и надежнее культивируются.

Кордоцентез проводится под контролем УЗИ на 18-22-й неделе беременности (рис. 9.4). Его используют для диагностики хромосомных болезней, таких, как: гемоглобинопатии, энзимопатии, различные иммунодефицитные аномалии, синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы и др.

Фетоскопия

Данный метод основан на прямом рассмотрении плода через специальный прибор — фетоскоп (тонкий эластичный зонд со специальной оптической системой). Зонд вводится в

плоскость амниона через брюшную систему. Проводится на 18-23-й неделе беременности. Фетоскопия используется редко и только при особых показаниях, поскольку вхождение зонда в амниотическую жидкость может вызвать осложнение беремен-

ности. Выкидыши отмечаются в 7-8% случаев фетоскопии. Проще и безопаснее использовать УЗИ, способное выявить большинство пороков развития.

Методы пренатальной диагностики постоянно совершенствуются и все шире применяются в профилактике наследственных заболеваний. Дальнейшее совершенствование и расширение применения этих методов — одна из задач современной медицинской генетики.

Вопросы для самоконтроля

1.Основная цель и задачи медико-генетического консультирования (МГК).

2.Перечислите показания для направления на ме- дико-генетическое консультирование; основные этапы МГК.

3.Что такое прогноз потомства?

4.Что имеется в виду пол термином "пренатальная диагностика"? Назовите основные показатели для проведения пренатальной диагностики.

5.Перечислите важнейшие методы дородовой диагностики.

6.Выберите два правильных ответа.

Состояния, диагностируемые у плода с помощью УЗИ: 1) синдром Марфана; 2) редукционные пороки конечностей; 3) фенилкетонурия; 4) нарушения в развитии мозга.

7. Какой из указанных методов дает наибольший процент осложнений: а) фетоскопия; б) хорионбиопсия; в) кордиоцентез; г) УЗИ.