Гострий лімфобластний лейкоз

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) характеризується злоякісним ростом клітин лімфоїдного ряду. Як уже відмічалось, дана клініко-гематологічна форма лейкозу складає до 80% від загального числа гострих лейкозів у дітей.

Класифікація. В1976 р. франко-амерекано-британська група співробітництва (FAB-група) мала змогу узагальнити морфологічну класифікацію гострого лейкозу і запропонувала критерії для виділення типів пухлиноподібних клітин на основі цитоморфологічних і цитохімічних досліджень.

По морфологічним критеріям бластних клітин гострий лімфобластний лейкоз поділяють,згідно трьом типам клітин, на L1, L2, L3. Їх характеристика представлена в табл. №3.

Таблиця 3

Морфологічна FAB-класифікація гострого лімфобластного лейкоза

Характеристика баластних клітин	Морфологічні типи
	L1			L2	L3
Розміри	Мілкі(1/2розміра лімфоцита)			Середні (в 2-3рази більше лімфоцитів)	Крупні
Цитоплазма	Вузький обідок			Більш ширший обідок	Виражена базофільна з наявністю вакуолів
Ядро	Округлі без виїмок			Не правильної форми, з узорами.	Округле
Ядерця	Майже без контуру			Чітко з контуром(1-2 ядерця)	Чітко з контуром(3-5 ядерець)
Частота,%		70	27		1
Особливості			Інколи випадково приймають за мієлобласти		Часто-як маркер В-клітинного варіанта ГЛЛ

Слід відмітити,у деяких хворих ГЛЛ виявляються змішані клітинні популяції. Це слугує основою для виділення ще двох проміжних типів-L1/L2 і L2/L1,в позначеннях яких на першому місці вказується переважаюча популяція.

Цитохімічно в багатьох лімфобластів виявляється фермент-термінальна дезоксинуклеотидилтрансфераза, досить рідкісна ДНК-полімераза.Цей фермент дуже рідко виявляється в бластах при гострому нелімфобластному лейкозі (табл.4). Крім того в лімфобластах присутні глибоподібні скупчення глікогена, який виявляється при забарвленні реактивом Шіффа (позитивний ШИК-або РАБД реакція). При ГЛЛ в цитоплазмі відсутні пероксидазопозитивні і забарвлені Суданом чорним гранули.

Табл. 4

Цитохімічні ознаки гострого лімфобластного і нелімфобластного лейкозів.

Ознаки	ГЛЛ	ГнЛЛ
т-Дезоксінуклеотидилтрансфераза	часто	дуже рідко
ШИК-реакція	позитивна	негативна
Реакція на пероксидазу	негативна	позитивна
Реакція із суданом чорним	негативна	позитивна

При гострому лімфобластному лейкозі описані морфологічні варіанти в залежності від імунологічних характеристик проліферуючих клітин і наявності поверхневих маркерів. Сучасне імунологічне фенотипування здійснюється на основі визначення на поверхні клітин диференціюючих антигенів за допомогою панелі кролячих антисироваток і моноклональних антитіл.

Клінічні прояви. Гострий лейкоз у дітей розвивається поступово. Ретельно зібраний анамнез вказує на те, що задовго до встановлення діагнозу у дітей виявляються клінічні ознаки соматичного неблагополуччя, які є початковими ознаками захворювання. В клінічні картині гострого лімфобластного лейкозу у дітей розрізняють чотири періоди: початковий, період розпалу, ремісії і термінальний період.

Початковий період. В цьому періоді клінічні прояви захворювання не є специфічними,відсутні будь-які патогномонічні ознаки гострого лейкозу.

У хворих спостерігається в’ялість,зниження апетиту (інколи доходячи до анорексії), швидка втомлюваність , головна біль, інколи біль в суглобах, в животі.

Нерідко спостерігається наростаюча блідість шкірних покривів через поступово виникаючу анемію.

Дуже часто відмічається підвищення температури тіла , від субфебрильної до більш фебрильної (37,4-39,2⁰С). Температурна крива часто набуває неправильного виду. Гіпертермія має, як правило безпричинний характер і обумовлена ендогенним пірогеном, продуктом лейкозних клітин.

Вказані симптоми нерідко є причиною для звернення до лікаря,але діагноз гострого лейкозу ставиться вірно лише у 15% дітей. В початковому періоді захворювання дуже важливо запідозрити наявність гострого лейкозу і направити дитину на дослідження крові і пунктату кісткового мозку.

Тривалість до діагностичного періоду, на жаль, складає приблизно 1,5-2 місяці. Саме тому дуже важливо звертати увагу на самі незначні симптоми, які можуть допомогти у встановленні діагнозу.

Серед інших проявів в початковому періоді гострого лейкозу відмічається довготривала кровотеча після видалення зуба. Тому в усіх тих випадках, коли є даний симптом, обов’язково потрібно призначити дослідження крові і направити дитину на консультацію, вказавши ціль даної консультації.

Період розпалу. Характеризується поєднанням основних синдромів: а)проліферативний; б)анемічний; в)геморагічний; г)інтоксикаційний ; д)враження кісткової системи і інших систем організму.

Проліферативний синдром включає збільшення периферичних лімфатичних вузлів і іноді лімфатичних вузлів середостіння. Найчастіше спостерігається генералізоване збільшення периферичних лімфатичних вузлів, серед них найчастіше збільшені передні і зад-ньошийні, підщелепні, рідше — пахвові і пахові. Розміри лімфатичних вузлів варіюються від 0,5—1 до 6—8 см, але, як правило, вони утворюють конгломерати — щільні, безболісні (якщо немає інфекційних ускладнень).

Паралельно із збільшенням лімфатичних вузлів спостерігається збільшення печінки і селезінки, які при пальпації мають щільну консистенцію і гладку поверхню.

Іноді у дітей з гострим лейкозом буває виражений симптомокомплекс Мікуліча — симетричне опухання слізних і слинних залоз внаслідок проліферації в них лімфатичної тканини. Анемічний синдром характеризується блідістю шкірних покривів і слизових оболонок, ослабленням тонів серця, наявністю систолічного шуму, млявістю, слабкістю, головним болем. Наявність данного синдрому обумовлена розвитком і наростанням анемії.

Геморагічний синдром є характерною ознакою гострого лейкозу і виявляється крововиливами на шкірі, слизових оболонках, носовими кровотечами, кровотечами з шлунково-кишкового тракту у вигляді мелени, рідше — гематурією. Поява даного синдрому обумовлена виникненням тромбоцитопенії і порушенням процесу згортання крові. Враження кісткової системи у хворих гострим лейкозом проявляється у вигляді летючих болів в суглобах. Враження кісткової системи обумовлено появою вогнищ деструкції в кістках черепа, трубчастих кістках, кістках тазу, ребрах, хребті.

Нейролейкоз — це наявність проліфератів лейкозних клітин в оболонках головного, спинного мозку, в речовині мозку, в нервових стовбурах і в гангліях вегетативної нервової системи. Він є наслідком метастазування бластних клітин в центральну нервову систему.

Припускають два шляхи проникнення лейкозних кліток в ЦНС:

• контактний — з кісток черепа і хребта на тверду мозкову оболонку, черепні і спинно-мозкові нерви;

• діапедезний — з переповнених судин м'якої оболонки в ліквор і в речовину мозку по навколосудинних просторах.

Клінічно нейролейкоз характеризується симптомами менінгоенцефаліта, ураженням черепно-мозкових нервів, корінців і периферичних нервів. Зокрема, у дитини спостерігається загальмованість, сонливість, головний біль, блювота, ригідність м'язів потилиці і позитивний симптом Керніга, іноді парези і паралічі, знижується зір і інші симптоми.

Крім того, в період розпалу захворювання нерідко відзначається ураження кишківника, нирок, органів дихання у зв'язку з виникненням специфічних інфільтратів в цих органах. Спостерігається також зниження показників імунологічної реактивності, зміни в співвідношенні різних субпопуляцій лімфоцитів і їх функціональної активності. Клінічно це виявляється наявністю тривалості персистуючої інфекції, викликаної умовно-патогенними мікроорганізмами.

ДІАГНОЗ. Підтверджують обов'язковим дослідженням периферичної крові і пунктату кісткового мозку (мієлограми).

План обстеження хворого на лейкоз:

1. Гематологічний аналіз крові

2. Біохімічний аналіз крові (функція нирок, печінки)

3. Спинномозкова пункція (при необхідності комп’ютерна томографія головного мозку)

4. УЗД ділянок збільшених лімфовузлів, органів черевної порожнини, позачеревного простору, яєчок, малого тазу

5. Рентгенографія грудної клітини, ЕКГ, ЕхоКГ

6. Огляд окуліста, невролога, ЛОР (очне дно, додаткові синуси носу, стан ЦНС)

7. Мієлограма – пункція кісткового мозку

Зміни гемограми при гострому лейкозі:

1. Червоний росток — нормохромна анемія арегенераторного характеру (без ретикулоцитозу)

2. Білий росток —

1. Кількість лейкоцитів від лейкопенії до гіперлейкоцитозу

2. В лейкоцитарній формулі - бласти, нейтропенія, лейкемічний провал (hiatus leukemicus)

3. Тромбоцитарний росток — тромбоцитопенія

4. Різко прискорена ШОЕ

Дослідження кісткового мозку:

1. Цитологічне дослідження

2. Цитохімічне – визначення за допомогою цитохімічного фарбування приналежність клітин до певної лінії диференціювання (реакції на мієлопероксидазу, кислу фосфатазу, гликоген, судан чорний)

3. Імунофенотипування – використання панелі моноклональних антитіл до кластерів диференціювання (Т чи В лінії лейкемічного клону)

4. Цитогенетичні і молекулярно-генетичні методи – стан хромосомного апарату (кількість хромосом і їх структурні зміни - транслокації, інверсії, делеції

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА.

Гострий лейкоз необхідно диференціювати від лейкемоїдних реакцій при важких бактеріальних інфекціях, гельмінтозахі, отруєннях. На відміну від лейкозу , у таких хворих не спостерігається вираженого проліферативного синдрому, ураження кісток, в кістковому мозку і периферичній крові, як правило, присутні в тому або іншому ступені всі перехідні елементи між бластами і зрілими формами. Іноді деякі утруднення викликає диференціація гострого лейкозу від інфекційного мононуклеозу, інфекційного лімфоцитозу. Клінічна картина в більшості випадків дозволяє диференціювати ці хвороби (ангіна, лихоманка, гепатоспленомегалія, болючість при пальпації і збільшення лімфатичних вузлів типові для мононуклеозу), але остаточну думку виносять все ж таки на підставі морфології: рясна базофільна цитоплазма, відсутність характерних для лейкозу змін ядра дозволяють діагностувати мононуклеоз. У всіх сумнівних випадках необхідно робити мієлограму, яка показана при будь-яких анеміях невідомого генезу, тромбоцитопеніях, панцитопеніях, гепатоспленомегаліях, генералізованому збільшенні лімфатичних вузлів.

ЛІКУВАННЯ.

В даний час найбільш ефективними є програми лікування, розроблені педіатрами-гематологами Німеччини і Австрії. Однією з таких прогресивних програм є німецька програма лікування гострого лімфобластного лейкозу АLL-ВFМ-90 (Берлін—Франкфурт— Мюстер).

Лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Основний принцип лікування за програмою ВFМ — інтенсивна поліхіміотерапія протягом 6 місяців і підтримуюча — строком до 2 років.

Лікування ГЛЛ проводиться шляхом здійснення протокольної хіміотерапії, обсяг якої залежить від групи ризику за даним захворюванням, яка визначається у хворого у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами є вік хворого, об’єм пухлинної маси ( за початковим рівнем лейкоцитів в крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій t(9; 22) і t (4;11) та їх молекулярно – генетичних еквівалентів, а також обов’язково оцінюється характер відповіді на ініціальне лікування ( кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів розрізняють 3 основні прогностичні групи – низького, середнього і високого ризику.

Лікувальний протокол складається з Індукції - Протокол I та I’, консолідації - Протокол М або mM (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексат (далі МТХ) 1 г/м2 або 2 г/м2) та реіндукції - Протокол II і Протокол III (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол ALL-BFM-2000, ALL IC-BFM-2002 і модифікація оригінального протоколу ALL-BFM-95 у залежності від досвіду і можливостей кожного зі спеціалізованих гематологічних стаціонарів), при цьому (NB!) використання Протоколу М з дозою Метотрексату 5 г/м2 можливе тільки при наявності відповідного лабораторного обладнання для динамічного контролю його рівню у сироватці крові.

Лікування пацієнтів (див. додаток) групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних елементів (блоків) хіміотерапії у якості консолідації/реіндукції ремісії (блоки HR1, HR2 і HR3 – загалом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми), що є можливим тільки для стаціонарів, які мають відповідну інфраструктуру і досвід подібної терапії. Обов’язковим елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія з застосуванням оральних цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС) інтратекальні введення хіміопрепаратів. Загальний період хіміотерапії першої лінії становить при неВ-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з моменту її початку.

Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1 г МТХ у Протоколі М) проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр у залежності від наявності ознак первинного специфічного нейроураження, групи ризику і обсягу вже застосованої профілактичної терапії ЦНС.

Контроль відповіді на лікування здійснюється шляхом регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів проліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності < 5% бластних клітин у пунктаті кісткового мозку констатується ремісія захворювання. Якість ремісії можна контролювати шляхом вивчення мінімальної резидуальної хвороби молекулярно-генетичним або імуноцитологічним методами.

У пацієнтів з вкрай несприятливим прогнозом (наявність несприятливих хромосомних аномалій, комбінація ряду прогностично загрозливих факторів і погана відповідь на стандартний обсяг хіміотерапії) показано проведення алогенної трансплантації у першій ремісії захворювання: абсолютно показаною є алогенна трансплантація кісткового мозку при наявності несприятливих хромосомних аномалій t(9;22) і t(4;11), а також при комбінації декількох несприятливих факторів, включаючи Т-клітинний фенотип, погану відповідь на ініціальну преднізолонову профазу, і, безумовно, при відсутності повної гематологічної ремісії після завершення I фази Протоколу I.

Лікування рецидиву гострого лімфобластного лейкозу (неВ-зрілоклітинного) здійснюється у залежності від прогностичних характеристик рецидиву (час його виникнення, імунофенотип, локалізація) і може включати тільки поліхіміотерапевтичний протокол, або його комбінацію з ауто- чи аллотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у другій ремісії захворювання (основою лікування є сучасний протирецидивний протокол Rez-ALL-BFM-2003). Компонентами хіміотерапевтичного протоколу є блоки F1, F2, R1 і R2, а також Протокол II-Ida. Радикальне лікування рецидиву гострого лімфобластного лейкозу може проводитись тільки у центрах, що мають відповідну інфраструктуру і досвід виконання високодозової інтенсивної хіміотерапії онкогематологічних захворювань.

Лікування В-зрілоклітинного гострого лімфобластного лейкозу (морфологічний варіант L3) проводиться ідентично лікуванню IV стадії неходжкінської В-зрілоклітинної лімфоми (див. Принципи лікування злоякісних неходжкінських лімфом дитячого віку.

лікування дітей з гострим лімфобласним лейкозом

ГРН ГСР	Протокол І	Протокол М	Протокол ІІ	Підтримуюча терапія
ГВР	Протокол І	НR - блоки	Протокол ІІ	Підтримуюча терапія

Опромінення ЦНС 12 Гр

Цнс + 24 Гр

У залежності від типу Протоколу, який використовується, застосовуються mM (з МТХ в дозі 1 чи 2 г/м2) або M-протокол, Протокол III (№2 або №3) замість Протоколу II, проводиться або ні профілактичне опромінення головного мозку.