skok_m_v_osnovi_imunologi_kurs_lekciy

91

протеолітичних ферментів, гепарину, хемокінів та медіаторів запалення: простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів. Це, у свою чергу, приваблює до місця запалення лімфоцити, нейтрофіли і фагоцити, що сприяє як фагоцитозу, так і розвитку специфічної імунної відповіді.

Клітини макроорганізму мають спеціальні регуляторні механізми, щоб запобігти пошкодженню здорових клітин дією комплементу. Так, якщо комплекс С5b67 не зв’язався із клітиною-мішенню, він може бути зв’язаний ліпопротеїнами низької щільності або вітронектином. Такі комплекси можуть далі зв’язувати С8 і С9, але не здатні приєднуватися до мембран клітин і не мають характерної будови мембранного каналу. Деякі мембранні глікопротеїни (протектин, DAF, C8bp, глікофорин А) обмежують зв’язування з клітиною компонентів МАК. DAF також прискорює розпад C4b2b.

Бактерії теж мають спеціальні механізми захисту від дії комплементу:

-деякі грам-негативні бактерії не мають центрів зв’язування С3b;

-інші мають на своїй поверхні довго ланцюгові глюкопротеїди, які зв’язують С3b на деякій відстані від мембрани;

-поверхневі ферменти можуть руйнувати зв’язані бактерією С3b і C4b; деякі бактерії швидко скидають їх;

-декілька видів бактерій секретують речовини, що зв’язують компоненти комплементу у розчині;

-деякі бактерії містять анти-фагоцитарні капсули, які заважають фагоцитам дістатись зв’язаного С3b;

-карбоксипептидази стрептококів А ін активують анафілотоксини С5а і С3а, а інші бактерії декретують ферменти, що руйнують інтактні компоненти комплементу.

Резюме.

Комплемент – це система білків сироватки крові, які сприяють знищенню інфекційних агентів і власних інфікованих клітин шляхом як безпосереднього лізису, так і стимуляції інших механізмів, в тому чисті імунної відповіді.

Головні функції комплементу:

1)лізіс клітин-мішеней шляхом утворення МАК;

2)опсонізація клітин-мішеней для поліпшення їх фагоцитозу;

3)виведення із кровообігу імунних комплексів;

4)стимуляція процесу запалення.

Шляхи активації комплементу:

1)класичний – за допомогою імунних комплексів; опосередкований конвертазою

C4bC2b;

2)альтернативний – активується безпосередньо клітинами бактерій; опосередкований конвертазою C3bBb;

3)лектиновий – активується бактеріями; опосередкований сироватковими лектинами, що зв’язують полісахариди мембран бактерій.

Дію комплементу на клітини опосередковано спеціальними рецепторами. Існують пристосувальні механізми захисту як макро-, так і мікроорганізму від руйнування системою комплементу.

Додаток 2. Будова і роль Fc-рецепторів.

Fc-рецептори – це важлива група поверхневих клітинних молекул, що здатні зв’язувати імунні комплекси, утворені різними класами імуноглобулінів. Їх знаходять на моноцитах, макрофагах, базофілах, еозинофілах, В лімфоцитах,

92

тромбоцитах, природних кілерах, деяких субпопуляціях Т лімфоцитів і на ендотеліальних клітинах плаценти. Зв’язування Fc-рецепторів на макрофагах призводить до фагоцитозу опсонізованих антигенів, продукції супероксидних іонів, вивільнення про-запалювальних цитокінів, таких як ІЛ-1, ІЛ-6 і TNFα.

Зв’язування імунних комплексів В лімфоцитами сприяє представленню антигену Т клітинам у комплексі з МНС ІІ, а також регулює продукцію антитіл шляхом втручання у сигнальний каскад антиген-специфічного рецептору В клітин (дивись лекцію 9). Fc-рецептор, представлений на клітинах плаценти, стабілізує структуру антитіл матері, що направляються до плоду; Fc-рецептори до IgE опосередкують вивільнення медіаторів запалення тучними клітинами, а також є провідниками алергії.

Імуноглобуліни зв’язуються із Fc− рецепторами за константні домени своїх важких ланцюгів; у зв’язуванні може приймати участь і вуглеводний компонент імуноглобулінів. Відомі Fc-рецептори до IgG, IgM, IgE і IgA; найкраще вивчені Fcγ- рецептори – рецептори до IgG. Описано три типи таких рецепторів: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) і FcγRIII (CD16). Всі вони мають молекулярну вагу близько 40 КДа, їх надклітинна частина складається із імуноглобуліноподібних доменів. Кожна з цих молекул має декілька ізоформ, що відрізняються кількістю і будовою надклітинних доменів, типом вбудовування в мембрану, наявністю додаткових ланцюгів. Цитоплазматичні домени цих рецепторів, подібно до антиген-специфічних рецепторів Т і В лімфоцитів, несуть мотиви активації тирозинових кіназ – ІTAMи. Десятки років було відомо, що імунні комплекси, що складаються із антигену та антитіл класу IgG, є інгібіторами імунної відповіді. І тільки нещодавно було з’ясовано механізм їх дії. Виявилося, що одночасне зв’язування антиген-специфічного рецептору та FcγII−рецептору на В лімфоцитах, яке виконують імунні комплекси, призводить до блокування сигналу від антиген-специфічного рецептору. FcγII рецептор у своїй цитоплазматичній частині містить спеціальний інгібіторний мотив ITIM (immunoreceptor tyrosine-inhibitory motif). Участь цього мотиву активує

фосфотирозинфосфатазу РТР1С, що дефосфорилює субстрати тирозинових кіназ під В-клітинним рецептором. В результаті блокується діяльність фосфоліпази і продукція ІФ3 і сигнал від антигену не проходить. Таким чином відбувається регуляція гуморальної імунної відповіді антитілами, що продукуються.

Існують розчинні форми Fcγ-рецепторів. Їх функція полягає в стабілізації

структури IgG; в результаті строк напівжиття IgG складає близько 20 діб (у порівнянні з двома днями для IgM і IgA).

Fcγ-рецептори відрізняються за спорідненістю до різних підкласів IgG.

Спорідненість до імунного комплексу антитіла з антигеном значно більше, ніж до вільного імуноглобуліну, оскільки зв’язування антигену змінює конформацію Fc−фрагменту.

Більшість штамів вірусу герпесу людини мають гени, що кодують Fcγ-

рецептор; вважають, що віруси захопили цю інформацію із геному ссавців у давні часи.

Fc−рецептори опосередкують зв’язок між гуморальною та клітинною гілкою

імунної відповіді, оскільки є провідниками антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Вони також сприяють розвитку імунної відповіді, посилюючи представлення антигену, і регулюють рівень антитіл, що продукуються, шляхом негативного зворотного зв’язку.