4. Антибиотики, ингибирующие рнк-полимеразу.

К данной группе относятся рифамицины – родственные антибиотики, продуцируемые разными видами актиномицетов. В результате модификации одного из них был получен полусинтетический аналог рифамицина – рифампицин с более ценными антибиотическими свойствами.

Рифампицин обладает широким антибактериальным спектром, оказывает бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, неспорообразующие анаэро­бы (бактероиды и др.), клостридии, иерсинии, гемофильную палочку, лептоспиры. Кроме того, рифампицин активен в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивыми к нему являются спирохеты, микоплазмы, грибы, простейшие. Рифампицин применяется главным обра­зом для лечения туберкулеза легких и других органов, особенно если он вызван бактериями, резистентными к другим противотуберкулез­ным химиотерапевтическим веществам. Рифампицин применяют обычно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, поскольку резистентность бактерий к данному антибиотику развива­ется быстро.

Механизм антибактериального действия рифампицина заключается в его способности подавлять активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и тем самым блокировать синтез белка на уровне транскрипции.

Лекарственная устойчивость бактеррй и пути ее преодоления

Еще в начале развития химиотерапии при изучении действия трипанового синего на трипаносомы П. Эрлих заметил появление ре­зистентных форм микроорганизмов к данному красителю. По мере расширения арсенала химиопрепаратов увеличивалось число сообще­ний о таких наблюдениях. Так, после начала широкого применения сульфаниламидных препаратов было отмечено появление многочис­ленных штаммов бактерий, которые легко выдерживали терапевти­ческие концентрации данных препаратов.

Антибиотикорезистентные бактерии возникли и стали распрост­раняться сразу после внедрения антибиотиков в клиническую прак­тику. Как тревожный сигнал прозвучали сообщения о появлении и распространении пенициллинрезистентных стафилококков. В насто­ящее время повсеместно возрастает число лекарственно-устойчивых форм бактерий. Так, частота обнаружения пенициллинустойчивых ста­филококков доходит до 90-98%, стрептомицинустойчивых — 60-70% и выше, резистентность шигелл к ампициллину достигает 90% и более, к тетрациклину и стрептомицину — 54% и т.д. Устойчивость к анти­биотикам чаще возникает у бактерий, реже у спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, дрожжеподобных грибов.

Механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам сложны и разнооб­разны. Главным образом они связаны со следующими причинами:

1. превращением активной формы антибиотика в неактивную форму путем ферментативной инактивации и модификации;

2. утратой проницаемости клеточной стенки для определенного химиотерапевтического препарата;

3. нарушениями в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку;

4. возникновением у микроорганизмов альтернативного пути об­разования жизненно важного метаболита, заменяющего основной путь, блокированный препаратом.

Механизмы резистентности могут быть подразделены на первичные и приобретенные.

К первичным механизмам относятся те, которые связаны с отсутствием «мишени» для действия данного препарата; к п р и обретенным — изменением «мишени» в результате модификаций, мутаций, рекомбинаций. В первом случае речь идет о естествен­ной (видовой) резистентности, например у микоплазм к пенициллину из-за отсутствия у них клеточной стенки. Однако чаще всего резистентность к химиотерапевтическим препаратам, в том числе антиби­отикам, приобретается микробными клетками с генами резистентно­сти, которые они получают в процессе своей жизнедеятельно­сти от других клеток данной или соседней популяции. При этом наиболее эффективно и с высокой частотой эти гены передаются плазмидами и транспозонами. Один транспозон передает резис­тентность только к одному препарату. Плазмиды могут нести несколько транспозонов, контролирующих резистентность к разным химиоте­рапевтическим препаратам, в результате чего формируется множе­ственная резистентность бактерий к различным препаратам.

Устойчивость к антибиотикам бактерий, грибов и простейших также возникает в результате мутаций в хромосомных генах, контролирующих образование структурных и химических компонентов клетки, являющихся «мишенью» для действия препарата. Так, например, резистентность дрожжеподобных грибов рода Candida к нистатину и леворину может быть связана с мутационными изменениями цитоплазматической мембраны.

Биохимические механизмы резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам разнообразны. Они могут быть связаны с синтезом бета-лактамазы, изменениями в пенициллинсвязывающих белках и других «мишенях». Описано около 10 пени-циллинсвязывающих белков — ферментов, участвующих в синтезе бактериальной клеточной стенки. Кроме того, резистентность к ам­пициллину и карбенициллину можно объяснить снижением проница­емости наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Развитие того или другого типа резистентности определяется химической струк­турой антибиотика и свойствами бактерий. У одного и того же вида бактерий могут существовать несколько механизмов резистентности.

Механизм быстрого развития резистентности к новым цефалоспоринам, устойчивым к действию цефалоспориназ, зависит от обра­зования комплекса антибиотика с индуцибельными лактамазами. При этом гидролиза антибиотика не происходит. Такой механизм обнару­жен у протеев.

Биохимические механизмы приобретенной резистентности к аминогликозидным антибиотикам и левомицетину связаны со способно­стью бактерий образовывать ферменты (ацетилтрансферазу, аденилтрансферазу, фосфотрансферазу), которые вызывают соответственно ацетилирование, аденилирование или фосфорилирование данных ан­тибиотиков. Устойчивость к тетрациклину обусловлена главным об­разом специфическим подавлением транспорта данного антибиотика в бактериальные клетки и т.д.

Таким образом, происходит образование отдельных резистентных особей в бактериальной популяции. Их количество крайне незначи­тельно. Так, одна мутировавшая клетка (спонтанная мутация), устой­чивая к какому-либо химиотерапевтическому препарату, приходится на 10⁵-10⁹ интактных (чувствительных) клеток. Общее число лекарствен­но-резистентных бактерий в популяции остается весьма низким.

Формирование лекарственно-устойчивых бактериальных популя­ций происходит путем селекции. При этом в качестве селективного фактора выступает только соответствующий химиотерапевтический препарат, селективное действие которого состоит в подавлении раз­множения огромного большинства чувствительных к нему бактерий.

Массовой селекции и распространению антибиотикорезистентных бактериальных популяций способствуют многие факторы, например, бесконтрольное и нерациональное применение антибиотиков для ле­чения и особенно для профилактики различных инфекционных забо­леваний без достаточных к тому оснований, а также использование пищевых продуктов (мясо домашних птиц и др.), содержащих анти­биотики (тетрациклин).

Борьба с лекарственно-устойчивыми бактериями проводится разными путями. К ним относятся систематическое получение новых химиотерапевтических препаратов, которые отличаются от существующих механизмом антибактериального действия. Перспективным направлением является химическая модификация известных антиби­отиков с защищенными активными группами, устойчивыми к бакте­риальным ферментам. Кроме того, проводятся исследования по изыс­канию ингибиторов, подавляющих активность бактериальных фермен­тов, а также препаратов, препятствующих адгезии бактерий на клетках макроорганизмов.

Особое значение приобретают мероприятия, рекомендованные ВОЗ для ограничения распространения лекарственно-устойчивых форм бактерий. Это прежде всего систематическое изучение типов лекарственной устойчивости патогенных и условно-патогенных бак­терий, циркулирующих в пределах отдельных регионов.

Своевременная информация лечащих врачей о циркулирующих в данном регионе лекарственно-устойчивых бактериях помогает в вы­боре наиболее подходящего по спектру действия препарата без пред­варительного определения чувствительности выделенных бактерий. Это позволяет избежать «слепого» использования большого числа антибиотических средств.

Рекомендуется также по мере возможности определять чувстви­тельность выделенных бактерий к антибиотикам, а также ограничи­вать их применение без достаточных показаний. Запрещается использовать применяемые в медицине антибиотики в качестве консерван­тов пищевых продуктов и кормовых добавок, для ускорения роста, профилактики и лечения различных заболеваний животных (сальмонеллезов и др.). В животноводстве рекомендуется применять такие антибиотики, которые не используются в медицинской практике. Боль­шое значение имеет проведение эпидемиологического надзора за за­ражением окружающей среды лекарственно-устойчивыми бактерия­ми, которые передаются с пищевыми продуктами, сточными водами, больничными отходами. С этой целью необходимо систематически выявлять носительство антибиотико-устойчивых бактерий и прово­дить другие профилактические мероприятия.