Микробиологические и молекулярно-биологические основы химиотерапии инфекционных болезней.

Под химиотерапией инфекционных болезней понимают лече­ние бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных заболева­ний с помощью химиотерапевтических средств, т.е. таких лекарствен­ных препаратов, которые избирательно подавляют развитие и размно­жение соответствующих инфекционных агентов в организме человека. В том случае, когда эти же лекарственные средства используют с про­филактической целью, данный метод называют химиопрофилактикой.

В настоящее время получено огромное количество различных противомикробных и противопаразитарных химиотерапевтических средств, отличающихся друг от друга по своему происхождению, химическому составу, механизмам антимикробного действия и дру­гим свойствам. Однако их объединяют ряд общих признаков.

1. Отсутствие заметного токсического действия на организм че­ловека. Безвредность данных препаратов устанавливается с помощью химиотерапевтического индекса — отношения минимальной терапевтической дозы к максимально переносимой. При индексе меньше единицы препарат может быть использован для ле­чения соответствующей инфекции, поскольку его терапевтическая доза будет меньше переносимой дозы.

2. Выраженное избирательное действие на микроорганизмы, определяемое антимикробным спектром того или иного химиотерапевтического препарата. Одни из них преимущественно действуют на грамположительные бактерии, другие — на грамотрицательные, третьи — на простейшие, четвертые — на грибы и т.д.

3. Бактериостатическое или б а к т е р и ц и д н о е действие. В первом случае речь идет о полном или частичном подавлении роста и размножения бактерий, во втором – о их гибели. Однако в конечном итоге бактериостатическое действие также приводит бактерии к гибели. Механизмы антимикробного действия данных препаратов различны, но, как правило, связаны с подавлением жизненно важных метаболических реакций, протекающих в микробных клетках.

4. Постоянное формирование лекарственно-устойчивых

форм микроорганизмов. Механизмы этого явления разнообразны. Однако к одним из этих препаратов резистентные микроорганизмы образуются быстро, к другим — медленно. Перечисленные признаки указывают на то, что химиотерапевтические средства принципиально отличаются от антисептиков и дезинфектантов.

Важнейшие группы химиотерапевтических препаратов и механизмы их антимикробного действия

Первые химиотерапевтические средства были синтезирова­ны основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были произ­водные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, про­веденные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные осо­бенности химического вещества (например, радикалы) определяют характер его противомикробного действия.

В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный пре­парат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной группы сульфаниламидных соединений, к которым чувствительны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, преж­де всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишечная палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбудителей трахомы.

К данным препаратам резистентные формы бактерий образуются сравнительно медленно.

Изучение механизма антибактериального действия сульфанилами­дов привело к открытию антиметаболитов — соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях. Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответствующие бактерии к задержке размножения и последующей гибели. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое главным образом связано с нарушением в клетках микроорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых веществ - фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др., в молекулу которых входит парааминобензойная кисло­та. Структурное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции. Некоторые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др.) обладают выраженным антисульфаниламидным действием.

Наиболее широко применяются норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин. К трем последним препаратам чувствительны стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, эшерихии, шигеллы, а также хламидии трахомы. Бактерии, резистентные к другим сульфаниламидам, сохраняют эти свойства и к упомянутым препаратам.

В урологической практике применяют уросульфан, который обла­дает бактериостатическим действием в отношении стафилококков и кишечных палочек, являющихся возбудителями циститов, пиелитов, пиелонефритов.

К комбинированным сульфаниламидным препаратам относится бактрим (синоним бисептол, сульфатон), представляющий собой смесь двух веществ: сульфаметоксазола и триметоприма. Он оказывает бактерицидное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в ча­стности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, синегнойную и гемофильную палочки, риккетсии, хламидии.

Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги изоникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений.

Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапевтических препаратов применяются ее гидразиды — изониазид, фтивазид, тубазид, метазид и другие, производные тиамида изоникоти­новой кислоты— этионамид, протионамид, а также производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК), обладающие бактериоста­тическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное при­менение в химиотерапии инфекционных заболеваний.

Это объясняется однотипностью многих биохимических реакций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же антиметаболит блокирует образование продуктов, необходимых для жизнедеятельности микробов и определенных клеток организма че­ловека.

К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана: фурациллин, фуразолидон и др., а также производные нитроимидазола: метронидазол, тинидазол. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептокок­ки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре.

Резистент­ность бактерий к данным препаратам развивается медленно и являет­ся перекрестной, т.е. бактерии, резистентные к одному из производ­ных, приобретают устойчивость к другому.

К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрип­ции, относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производводные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения - норфлоксацин, офлоксацин и др.

К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относят­ся производные оксихинолина.

Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встреча­ющихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гин­гивитах и стоматитах.