Ацеклидин.

По строению напоминает ацетилахолин. В отличие от него является не четвертичным, а третичным основанием. Это способствует проникновению в мозг через ГЭБ.

Действие. Активация парасимпатической системы. Особенно повышается сократимость и тонус кишечника, мочевого пузыря и матки. Развивается брадикардия, снижение АД, саливация, бронхоспазм. Вызывает сильный миоз и снижение внутриглазного давления.

Применение. Атония мочевого пузыря, ЖКТ, матки; для остановки маточных кровотечений; при глаукоме.

8. Средства, влияющие на активность Н-холинорецепторов.

Различают: 1) Н-холинэргические агонисты и 2) Н-холинэргические антагонисты, которые включают ганглиоблокаторы и миорелаксанты (рис. 4. 10).

8. Н-холинэргические агонисты (Н-холиномиметики, никотиновые агонисты).

8. Препараты (рис. 4. 10).

Действие.

1. Возбуждает Н-холинорецепторы синокаротидного клубочка. Рефлекторно повышается тонус дыхательного и сосудодвигательного центра. Учащается и углубляется дыхание. Повышается АД.

2. Возбуждают Н-холинорецепторы в мозговом веществе надпочечников. Усиливается выброс в кровь эпинефрина и норэпинефрина. Повышается АД.

8. Широта использования.

Применяют редко: 1) при рефлекторной остановке дыхания; 2) для профилактики послеоперационных пневмоний.

8. Медико-биологические проблемы табакокурения.

Никотин табака в малых дозах возбуждает, а в больших – блокирует никотиновые рецепторы.

Привычка к курению – наркомания (никотинизм).

Опасность. Развитие гипертонии, атеросклероза, стенокардии, облитерирующего эндартериита, бронхитов, эмфиземы, рака бронхов, гастритов, язвы желудка.

Лечение никотинизма. “Табекс”, “лобесил”, которые содержат холинэргические агонисты. Лобелин и цитизин. Лечение проводят в постепенно снижающихся дозах.

М-, Н-холиномиметические средства (М-, Н-холинэргические агонисты).

4. Классификация (рис. 4.8).

4. Механизм действия М-, Н-холинэргических агонистов.

Механизм действия.

Прямо действующие.

1. Возбуждают мускариновые серпентинные рецепторы на клетках желез, сердечных и гладких мышц (в парасимпатической

2. Возбуждают никотиновые рецепторы на нейронах ганглиев, клетках мозгового вещества надпочечников, синокаротидных клубочков и скелетных мышц.

Ингибиторы холинэстеразы (обратимые).

Связываются с ацетилхолинэстеразой и обратимо ингибируют гидролиз эндогенно образуемого ацетилхолина в синапсах. Это сопровождается накоплением ацетилхолина в синаптической щели (рис. 4.5). Таким образом, они являются усилителями эндогенного ацетилхолина и действуют в местах его выделения в организме. Ингибиторы холинэстеразы усиливают ответ всех холинорецепторов в организме: мускариновых и никотиновых в ЦНС, вегетативной нервной системы, а также нейромышечных соединениях.

Ингибиторы холинэстеразы (необратимые).

Ковалентно связываются с ацетилхолинэстеразой. В результате этого увеличивается длительность действия ацетилхолина в местах его высвобождения. Высокотоксичны. Называются нейропаралитическими газами.

4. Основные эффекты М-, Н-холинэргических агонистов.

1. Обусловленные возбуждением М-холинорецепторов.

Глаз. Сужение зрачка, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации (близорукость).

ЖКТ. Сокогонное действие; стимуляция перистальтики, расслабление сфинктеров.

Сердечно-сосудистая система. Отрицательное хроно-, ино-, батмо- и дромотропное действие, АД.

Бронхи. Спазм, усиление секреции.

Обусловленные возбуждением Н-холинорецепторов.

Улучшение передачи нервного импульса в мионевральных синапсах скелетных мышц, а также в ганглиях.

4. Характеристика и применение М-, Н-холинэргических агонистов.

Прямодействующие (рис. 4.8).

Ацетилхолин. Передатчик нервного импульса в холинэргических нейронах.

Действие.

1. Снижение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Действие ацетилхолина на сердце подражает эффектам возбуждения блуждающего нерва. Например, его внутривенное введение вызывает быстрое снижение частоты сокращений сердца и ударного объема.

2. Снижение давления крови. Введение ацетилхолина вызывает расширение сосудов и снижение давления крови. Хотя иннервация сосудов парасимпатической системой незначительна, возбуждение холинэргических рецепторов, расположенных на кровеносных сосудах, приводит к их расширению.

3. Другое действие. Ацетилхолин увеличивает моторику и секрецию кишечника и бронхиол. Стимулирует секрецию слюнных желез и повышает сократимость гладких мышц полового и мочевыводящего тракта. Сокращает цилиарную мышцу, глаз приспосабливается к ближнему видению. Сокращает круговую мышцу радужной оболочки, вызывая миоз.

Применение. Не применяется, потому что обладает сильным и кратковременным действием (быстро инактивируется ацетилхолинэстеразой).

Бетанехол.

Обладает слабым никотиноподобным и сильным мускариноподобным действием. Основное действие реализуется на гладкую мускулатуру мочевого пузыря и ЖКТ. Продолжительность действия – 1 час.

Действие. Бетанехол непосредственно стимулирует мускариновые рецепторы, вызывая повышение моторики и тонуса тонкого кишечника, а также стимулирует мышцу детрузора мочевого пузыря, вызывая мочеиспускание.

Применение. Для стимуляции атоничного мочевого пузыря, например при послеоперационной задержке мочеотделения.

Карбахол.

Действует как мускарин и никотин. Плохой субстрат ацетилхолинэстеразы. Поэтому гидролизуется медленно. Метаболизируется другими эстеразами. Действует более 1 часа.

Действие. Карбахол действует на сердечно-сосудистую и ЖКТ системы. На ганглии действует двухфазно: сначала возбуждает, затем угнетает. Вызывает высвобождение эпинефрина из надпочечников вследствие стимуляции никотиновых рецепторов клеток мозгового вещества надпочечников.

Применение. Поскольку является сильно- и длительно действующим лекарством, редко используется с лечебной целью. [Применяется в глазных каплях для сужения зрачка].

Аминопиридин.

Действие. Способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нейронов.

Применение. Как антагонист недеполяризующих миорелаксантов (для устранения расслабления мышц).

Ингибиторы холинэстеразы (обратимые).

Физостигмин.

Действие. Возбуждает мускариновые, никотиновые рецепторы в вегетативной нервной системе, и никотиновые рецепторы нервно-мышечного соединения. Проникает в ЦНС.

Применение. Физостигмин повышает моторику тонкого кишечника и мочевого пузыря. Используют для лечения атонии этих органов. В глазных каплях применяют для сужения зрачка, спазма аккомодации и снижения внутриглазного давления. Применяют при глаукоме, но пилокарпин более эффективен.

Физостигмин также используется при лечении отравления или передозировки веществами с М- холиноблокирующим действием (атропин, фенотиазиновые нейролептики и трициклические антидепрессанты.

Побочное действие. Физостигмин в высоких дозах может вызвать судороги. Механизм. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в нейромышечных соединениях скелетных мышц приводит к накоплению ацетилхолина и судорогам. [Примечание. Для стимуляции парасимпатических мускариновых рецепторов физостигмин используют в низких дозах, которые вызывают незначительные изменения функции скелетных мышц и ЦНС].

Неостигмин (прозерин).

Отличается от физостигмина большей водорастворимостью. Поэтому не проникает в ЦНС. Оказывает более выраженное, чем физостигмин, действие на скелетные мышцы и может стимулировать их сокращение вплоть до развития паралича. Неостигмин обладает более продолжительным действием (2 – 4 часа). Его используют: 1) для стимуляции мочевого пузыря и ЖКТ; 2) как антидот тубокурарина и других конкурентных миорелаксантов; 3) для симптоматического лечения миастении гравис. [Примечание. Миастения гравис – аутоиммуннное заболевание, вызванное антителами против ацетилхолиновых рецепторов в нейромышечных соединениях].

Амбеноний.

По свойствам напоминает неостигмин. Более активен. Действует дольше.

Галантамин.

Алкалоид клубней подснежника. По свойствам близок к физостигмину.

Действие. Сильный обратимый ингибитор холинэстеразы. Повышает чувствительность организма к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нейромышечных синапсах и восстанавливает нейромышечную проводимость, блокированную курареподобными препаратами антидеполяризующего действия. Проникает в ЦНС и усиливает процессы возбуждения. Повышает тонус гладких мышц. Усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез. Вызывает сужение зрачка.

Применение. Миастения и мышечная дистрофия. Двигательные и чувствительные нарушения при: невритах, полиневритах, радикулитах, нарушениях мозгового кровообращения; полиомиелите и детском церебральном параличе. Атония кишечника и мочевого пузыря. Как антагонист курареподобных миорелаксантов. Эффективен при отравлениях холинэргическими антагонистами (атропин и др.)

Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия.

Эдрофоний.

Быстро всасывается и действует 10-20 минут. Полезен для диагностики миастении гравис. Его внутривенное введение приводит к быстрому увеличению мышечной силы (рис. 4.8).

Пиридостигмин.

По действию близок к неостигмину. Менее активен, но действует дольше.

Применение. Полиомиелит, энцефалит и миастения. Двигательные расстройства после травм и параличей.

Такрин.

Обратимый ингибитор холинэстеразы.

Действие. Повышает уровень ацетилхолина в тканях. Ингибирует МАО, а также обратный захват норэпинефрина, дофамина и серотонина.

Применение. Болезнь Альцгеймера.

Противопоказания. Бронхиальная астма, эпилепсия, нарушения функции печени.

Амиридин. Ингибирует холинэстеразу. Стимулирует проведение возбуждения в нервных волокнах и нервномышечных соединениях. Это связано с блокадой калиевых каналов возбудимых мембран. По свойствам напоминает такрин. Применение. Как у других ингибиторов холинэстеразы.

Ингибиторы холинэстеразы (необратимые).

Паратион.

Используется для уничтожения насекомых (инсектецид).

Эхотиофат.

Механизм действия. ФОС. Ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой. После этого отщепляется изопропильная группа (“старение” фермента). [ Примечание. Фермент заблокирован. Реактиваторы холинэстеразы не могут разорвать связь между остатком эхотиофата и ферментом. Для восстановления активности ацетилхолинаэстеразы необходим биосинтез новых молекул фермента].

Действие. Генерализованное возбуждение холинэргической системы, затруднение дыхания, судороги.

Изофлурофат.

Ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой.

Применение. Необратимые ингибиторы холинэстеразы высокотоксичны. Поэтому применяют в глазных каплях для вызывания миоза и при глаукоме.

Реактивация (восстановление активности) ацетилхолинэстеразы.

Изонитрозин.

Восстанавливает ингибированную активность ацетилхолинэстеразы. Прочно связывается с ингибитором и предотвращает ингибирование фермента. При назначении до развития алкилирования фермента, он может предотвращать действие изофлурофата. При применении нейропаралитических газов, которые вызывают “старение” в течение секунд, менее эффективен.

Пралидоксим. Специфический антидот при отравлениях Фоссами. Применяют с атропином.

6.Клиника острого отравления мускарином.

Брадикардия. Удлинение интервала Р-Q. Атриовентрикулярные блокады. Снижение АД. Клокочущее, затрудненное на вдохе дыхание. Усиленная болезненная перистальтика ЖКТ (слышно на расстоянии). Непроизвольная дефекация и мочеиспускание. Рвота и понос. Расширение сосудов кожи. Резкое потоотделение (больной “купается” в поту). Интенсивное слюнотечение. Сужение зрачков. Спазм аккомодации (миоз, макропсия – дальние предметы видны неясно и в преувеличенных размерах). Мелкие подергивания мышц (тремор). Возбуждение судороги. Смерть от гипоксии.

Меры помощи. Атропин (М-холиноблокатор) – в вену.

6. Клиника острого отравления М-, Н- холинэргическими агонистами непрямого действия (ингибиторы холинэстеразы).

Смотри мускарин. Более выражено возбуждение ЦНС (ФОСы хорошо проникает в мозг). АД может снижаться, затем повышаться.

Меры помощи. Атропин в вену + реактиваторы холинэстеразы (в первые часы).