7.4.3. Порушення межуточного обміну вуглеводів
До порушень межуточного обміну вуглеводів можуть привести:
1) гипоксические стану, що спостерігаються при недостатності кровообігу, подиху, при анеміях і ін. У тканинах переважає анаэробный шлях окислювання вуглеводів, накопичується молочна і пировиноградная кислоти. Зміст молочної кислоти зростає в кілька разів. У тканинах молочна кислота прискорює дисоціацію оксигемоглобіну, розширює коронарні судини, тобто робить при гіпоксії визначений компенсаторний вплив. Довгостроково існуючий надлишок лактата діє негативно — розвивається тихорєцької ацидоз, порушуються ферментативні процеси, знижується утворення АТФ; 2) гіповітаміноз У^ Вітамін У^ (тіамін) у результаті фосфорилирования перетворюється в кокарбоксилазу, що є простетичес-кой групою ферментів, що беруть участь у вуглеводному обміні. Порушується декарбоксилирование пировиноградной кислоти, її окислювання за допомогою ацетилкоэнзима А. У результаті вуглеводи не перетворюються в ліпіди, стероїди, ацетилхолін і не можуть бути джерелом енергії. Через гноблення транскетолазы гнітиться пентозный цикл. Дефіцит а-кетоглутаратдегидрогеназы приводить через нагромадження а-кетоглутаровой кислоти до припинення утворення макроэргических фосфорних з'єднань у виді АТФ, Кф і ін.
7.4.4. Порушення регуляції обміну вуглеводів
Обмін вуглеводів в організмі регулюється насамперед нервовою й ендокринною системами. Нейрони «цукрового центра» розташовуються в корі головного мозку, у сочевичному ядрі смугастого тіла, в області писального пера довгастого мозку. Головними гормонами обміну вуглеводів є інсулін і чотири контринсулярных гормони -^ глюкагон, адреналін, гормон росту — соматотропний гормон (СТГ) і глюкокортикоиды. Мінливе кількість цукру в крові є могутнім подразником регулюючих систем. У нормі рівень глюкози коливається не більше ніж на 30%. Зниження кількості цукру в крові, а отже, і в тканинах, веде до порушення симпатичної нервової системи і секреції контринсулярных гормонів. При цьому підсилюється розпад глікогену в печінці (глюкагон і адреналін), підсилюється глюконеогенез (глюкокортикоиды і глюкагон), підсилюється розпад білків і жирів (глюкагон, побічно — СТГ і глюкокортикоиды), зменшується споживання глюкози м'язовою і жировою тканинами (глюкокортикоиды і СТГ). У результаті глюкоза накопичується в крові і рівень її зростає до норми. Підвищення рівня цукру в крові викликає секрецію інсуліну через активацію закінчень блукаючого нерва й ацетилхолін, а також безпосередньо впливаючи на р-клетки острівців Лангер-ганса, що є сенсорами глюкози. Багато хто нейропептиды, що утворяться в кишковому тракті, підвищують чутливість р-клеток до стимулюючого імпульсам; найбільш активним з них є шлунковий ингибиторный пептид (ЖИП). При цьому вплив контринсулярных гормонів на вуглеводний обмін зменшується. Інсулін сприяє утилізації глюкози печінкою і синтезу в ній глікогену, а також збільшує надходження глюкози в м'язи і жирову тканину, де глюкоза перетворюється в глікоген (у м'язах) і в жир — триглицериды — (у жировій тканині). У результаті цих процесів глюкоза іде з крові на периферію і рівень глюкози знижується до нормальних величин (3,3—5,5 ммоль/л крові). Таким чином, регуляція енергетичного обміну говорить про те, що найближчі наслідки гипогликемии набагато небезпечніше для життя, чим гіперглікемії. Тому гипогликемический гормон — інсулін виступає «соло», тоді як його основні антагоністи, що захищають організм від гипогликемии, виступають «квартетом».
Гипогликемия — зниження рівня цукру крові нижче нормального. Вона розвивається в результаті недостатнього надходження цукру в кров, прискореного його виведення з чи крові комбінації цих факторів.
Рівень глюкози в новонароджених дітей звичайно нижче, ніж у дітей старшого віку, особливо, якщо маса немовляти нижче 2500 р. Цей рівень часто знижений у молодшого з новонароджених близнюків.
Гипогликемия в немовл (неонатальная гипогликемия) розвивається протягом декількох чи доби годин після народження. Її розвитку сприяє охолодження дитини. Гипогликемия обумовлена лабільністю механізмів регуляції вуглеводного обміну. У дитини в період голодування після народження різко зростає гликогенолиз, у результаті чого запас глікогену в печінці зменшується. Гипогликемия може бути різко вираженої, коли рівень глюкози в крові падає до 1 ммоль/л і навіть нижче. У дитини з'являються тремор, ціаноз, порушення, іноді судороги. Неонатальная гипогликемия може привести до важких віддалених наслідків: відставанню в інтелектуальному розвитку, атрофії зорового нерва, зниженню гостроти зору.
До інших причин гипогликемии відносяться: 1) передозування інсуліну при лікуванні цукрового діабету; 2) підвищена продукція інсуліну при гіперфункції инсулярного апарата підшлункової залози (при його гіперплазії, при инсулиноме);
3) недостатність продукції гормонів, що сприяють катаболізму вуглеводів: СТГ (при гипопитуитаризме), тироксину, адреналіну, глюкокортикоидов і ін.; 4) недостатнє розщеплення глікогену при гликогенозах; 5) мобілізація великої кількості глікогену з печінки, що незаповнюється алиментарно;
6) поразка кліток печінки (гострі і хронічні гепатити);
7) вуглеводне голодування (аліментарна гипогликемия); 8) порушення усмоктування вуглеводів у кишечнику; 9) так називаний нирковий діабет, при якому порушено фосфорилирование глюкози в результаті генетично обумовленого дефекту фосфата-зы чи зниження її активності при отруєнні сулемою, щавлевою кислотою, ураном. Причиною ниркового діабету може служити отруєння отрутами, що блокують гексокиназу (флоридзин, монойодацетат). Глюкоза, процеси фосфорилирования якої порушені, не реабсорбируется в канальцах і переходить у сечу (глюкозурія). Розвивається гипогликемия. До недоліку глюкози особливо чуттєва ЦНС, єдиним джерелом енергії для який є глюкоза. Тому при гипогликемии різко знижується споживання мозком кисню. При тривалій і часто повторюваної гипогликемии в нервових клітках відбуваються необоротні зміни. Спочатку порушуються функції кори головного мозку, а потім і середнього мозку. Компенса-торно зростає секреція гормонів-антагоністів інсуліну (глю-кагон, адреналін, глюкокортикоиды, СТГ).
При рівні цукру в крові 4—3 ммоль/л розвиваються тахікардія, тремор рук, обумовлені компенсаторною гіперпродукцією адреналіну, почуття голоду (порушення вентро-латераль-ных ядер гіпоталамуса низьким рівнем глюкози крові), а також з'являються симптоми поразки нервової системи: слабість, дратівливість, підвищена збудливість, почуття страху. При наростаючої гипогликемии до цих симптомів приєднується притуплення чутливості. Іноді з'являються галюцинації.
При падінні рівня глюкози в крові нижче 3—2,5 ммолъ/л різко порушується діяльність ЦНС. Виникають судороги типу епілептичних. Може розвитися коматозний стан. Судороги мають визначене компенсаторне значення, тому що сприяють розщепленню глікогену м'язів. При цьому з молочної кислоти, що утворилася, у печінці синтезується глюкоза, і рівень цукру в крові зростає.
Гіперглікемія — підвищення рівня цукру в крові вище нормального. Може розвиватися у фізіологічних умовах; при цьому має пристосувальне значення, тому що забезпечує доставку тканинам енергетичного матеріалу. У залежності від этиологического фактора розрізняють наступні типи гіперглікемії.
1. Аліментарна гіперглікемія, що розвивається після прийому великої кількості легко засвоюваних вуглеводів (цукор, цукерки, борошняні вироби й ін.). При цьому з кишечнику швидко усмоктується велика кількість глюкози, що перевищує можливості печінки й інших тканин асимілювати її. Надлишок вуглеводів діє на рецептори шлунка і кишечнику і рефлекторно викликає прискорення розщеплення глікогену в печінці, що також сприяє підвищенню рівня цукру в крові. Якщо він перевищує 8,88 ммоль/л (нирковий поріг), то цукор з'являється в сечі.
2. Нейрогенная (емоційна) гіперглікемія — при емоційному порушенні, стресі, болі, ефірному наркозі. Процес порушення з кори головного мозку иррадиирует на підкіркову область. Імпульси по симпатичних шляхах йдуть до печінки, де підсилюють гликогенолиз.
3. Гіперглікемія при судорожних станах, коли відбувається розщеплення глікогену м'язів і утворення великих кількостей молочної кислоти, з якої в печінці синтезується глюкоза.
4. Гормональна гіперглікемія — це, як правило, тривале, хронічне підвищення глюкози в крові, що супроводжує порушення функцій ендокринних залоз, гормони яких беруть участь у регуляції вуглеводного обміну. Так, при підвищеній продукції глюкагона активується фосфорилаза печінки, у результаті чого підсилюється гликогенолиз, а спустя більш тривалий час — глюконеогенез і кетогенез. Глюкагон сприяє також розщепленню білків і жирів у тканинах, гнітячи при цьому синтез білків і жирів. Схожим образом діє адреналін, хоча молярна концентрація його, необхідна для порівнянного ефекту глюкагона, у 30—50 разів вище. Крім цього, адреналін може одночасно стимулювати секрецію глюкагона і гнітити секрецію інсуліну. Адреналін збільшує швидкість гли-когенолиза в кістяковій мускулатурі, що приводить до зростання в крові лактата і до посилення синтезу з нього глюкози. Гіперфункція СТГ гіпофіза веде до гіперглікемії внаслідок активації инсулиназы печінки і гноблення утилізації глюкози тканинами — зростає резистентність тканин до інсуліну. Під впливом СТГ збільшується чутливість адипоцитов до тонічних липо-литическим стимулам, що приводить до посилення розпаду жиру і збільшенню виходу вільних жирних тсислот у кров. При цьому гнітиться метаболізм вуглеводів у м'язах. Посилення секреції АКТГ і глюкокортикоидов веде до стимуляції глюконеогенеза і збільшенню секреції глюкагона, посиленню дії адреналіну. У тканинах падає чутливість до інсуліну й утилізація глюкози м'язами гальмується. Аналогічні зміни розвиваються при тривалому застосуванні глюкокортикоидных гормонів з лікувальною метою.
Гіперглікемія при недостатності гормону інсуліну. Є найбільш вираженої і стійкою. Вона може бути панкреатичної (абсолютної) і внепанкреатической (відносної).
Основна дія інсуліну: 1) Збільшує синтез глікогену в печінці, активуючи глюкокиназу. Глюкоза вільно надходить у печінку, однак без переваги активності глюкокиназы буде превалювати ефект глюкозо-6-фосфатазы і глюкоза буде іти з печінки назад у кров. Т.о., наявність інсуліну буде забезпечувати відкладення глюкози у виді глікогену (печінка поглинає близько 55% глюкози, що надійшла,), а розпад глікогену буде гальмуватися. 2) Збільшує надходження глюкози в м'язи і жирову тканину, у яких стимулює перетворення глюкози в глікоген (у м'язах) і в жир (у жировій тканині у виді триглице-ридов). М'язам у цьому випадку як би пропонується енергетично ефективне і легко засвоюване «блюдо». Без інсуліну надходження глюкози в ці тканини (15% глюкози, що надійшла з їжею,) буде різко знижено. В основі такої дії інсуліну лежить кілька ефектів. Дуже швидкі ефекти — секунди: гіперполяризація клітинної мембрани, вихід іонів Н4", вхід іонів ДО^ збільшення транспорту глюкози в клітку. Швидкі ефекти — хвилини: чи активація гальмування багатьох ферментів, у результаті чого в клітці створюється перевага анаболических процесів у відношенні білків, жирів і вуглеводів. Повільні ефекти — хвилини, годинник: збільшення поглинання амінокислот клітками, чи збільшення гальмування синтезу ферментів, що приводить до переваги молекул ферментів, що беруть участь в анаболических реакціях. Самі повільні ефекти — годинник, доба: митоге-нез і розмноження кліток (збільшує синтез соматомединов у печінці і діє синергично з ними). Отже, інсулін знижує рівень глюкози в крові («переганяє» її в печінку, м'язи і жирову тканину), сприяючи гипогликемии. Варто пам'ятати, що надходження глюкози в мозок не залежить від інсуліну, однак залежить від рівня глюкози в крові. Тому некомпенсований гипогликемический ефект інсуліну представляє для ЦНС таку ж небезпеку, як гіпоксія. Протистоять гипогликемичес-кому дії інсуліну чотири контринсулярных гормони.
1. Глюкагон. Збільшує розпад глікогену в печінці, пізніше — підсилює глюконеогенез (синтез глюкози з невуглеводних продуктів: проміжних продуктів циклу Кребса, молочной'кислоты, глюкогенных амінокислот, з яких 50% приходиться на аланин м'язів і периферичних тканин), збільшує розщеплення білків і жирів, зменшує синтез жиру.
2. Адреналін. Збільшує розпад глікогену в печінці (менш ефективний, чим глюкагон), збільшує липолиз у м'язовій і жировій тканині, збільшує швидкість гликогенолиза в кістяковій мускулатурі, що приводить до збільшеного виходу лактата і сприяє глюконеогенезу, збільшує секрецію глюкагона.
3. Глюкокортикоиды. Збільшують глюконеогенез у печінці, активуючи ферменти глюконеогенеза, зменшують використання глюкози м'язами, (падає чутливість тканин до інсуліну), збільшують секрецію глюкагона, сприяють липолити-ческому дії адреналіну.
4. Гормон росту (СТГ). Зменшує утилізацію глюкози тканинами (падає чутливість тканин до інсуліну), збільшує липолиз (через підвищення чутливості адипоцитов до тонічних литическим стимулам: по симпатичній нервовій системі, через дію адреналіну і тиреоидных гормонів), активує инсулиназу печінки, що руйнує інсулін. Т.о., дія цього «квартету» за рахунок, насамперед, мобілізації запасів енергетичних речовин (глікогену і жирів), перетворення білків у глюкозу і перекладу м'язів на використання жирів як енергію (зменшення співвідношення вуглеводи/жири в крові зменшує використання м'язами глюкози, як би пропонуючи їм інше «блюдо») сприяє гіперглікемії. Недостатність інсуліну лежить в основі захворювання цукровим діабетом.