Архів терапія / СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

11

Системний червоний вовчак

Системний червоний вовчак – це полісиндромне захворювання, яке розвивається на тлі генетично обумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, внаслідок чого спостерігається неконтрольована продукція антитіл до власних клітин та їх компонентів з розвитком аутоімунного та імунокомплексного хронічного запалення.

Системний червоний вовчак частіше зустрічається у жінок, членів сім’ї, хворих на це захворювання, і клінічно проявляється дерматитом, артритами, полівісцеритами. Навіть у практично здорових членів таких сімей в гемоциркуляції знаходять імунні комплекси. У хворих на системний червоний вовчак переважають антигени HLA, B8, HLA DR2, DR3. Немає це захворювання якихось характерних особливостей розповсюдженості на земній кулі. Особливою ж ознакою захворювання є його рецидивуючий характер, причому загострення можуть тривати місяцями й навіть роками.

Наведене визначення цього захворювання стало можливим після того, як у 1948 році Харгрейвс знайшов LE-клітинний феномен (Lupus Eritematodes Cells-phenomen). Це відкриття дало лікарям цінний лабораторний тест для діагностики системного червоного вовчака. Його використовують для розпізнавання атипових проявів вовчака. Крім того, воно послугувало потужним поштовхом до вивчення етіології цього захворювання.

Етіологія. Системний червоний вовчак є провідним аутоімунним захворюванням, при якому в організмі відбуваються імунні реакції, скеровані проти власних тканин, при відсутності такого, що можна пізнати, чужерідного антигена. Для системного червоного вовчака, як і для інших аутоімунних захворювань характерними є такі маркери аутоімунітету, як високі титри циркулюючих антитіл, підвищення рівня сироваткового гама-глобуліну, гіперплазія лімфатичних і плазматичних клітин, тенденція до поєднання з іншими захворюваннями цієї групи, сприятливий ефект глюкокортикостероїдів.

Наявність високих титрів і значної різноманітності антитіл – найбільш характерна ознака системного червоного вовчака. Одначе, не з’ясовано, чи є дефект функції Т-лімфоцитів-супресорів генетично детермінований, чи така гіперпродукція аутоантитіл є результатом впливу зовнішнього стимулу, наприклад, латентної вірусної інфекції. Найважливішими з аутоантитіл є антинуклеарні антитіла – до двох- і односпіральної ДНК, до нуклеопротеїну (LE-клітинний феномен), до гістону, комплекса “гістон-ДНК”, до ядерного глікопротеїну (Sm-антиген). Антинуклеарні антитіла – це особливий макроглобулін або так званий фактор Хазеріка. Він викликає специфічні зміни в ядрах багатьох клітин, в тому числі і лейкоцитів-нейтрофілів, ядра яких під впливом фактора Хазеріка втрачають свою базофільність, набрякають, структура хроматину стає нечіткою. В подальшому від таких гомогенізованих ядер відділяється цитоплазма, а вільні ядра поглинаються зрілими нейтрофілами. Так утворюються вовчакові клітини – LE-клітини. Цей феномен фагоцитозу здоровими нейтрофілами ядерної субстанції інших клітин (нейтрофілів) власне й описаний Харгрейвсом, тому й носить назву феномена Харгрейвса.

Спектр імунологічних змін при системному червоному вовчаку виглядає наступним чином:

• антинуклеарні антитіла:

- антитіла до двохспіральної і односпіральної ДНК, нуклеопротеїну (LE-клітинний феномен), ядерної РНК, гістону, комплексу “гістон-ДНК”, ядерного глікопротеїну (Sm-антигена);

• антицитоплазматичні антитіла до РНК, мітохондрій, рибосом;

• ревматоїдні фактори, асоційовані з IgM або IgG;

• кріоглобуліни;

• антилімфоцитарні антитіла;

• циркулюючі антикоагулянти;

• антивірусні антитіла;

• антитіла до колагену;

• антифосфоліпідні антитіла;

• органоспецифічні антитіла;

• антитіла до еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, лімфоцитотоксичні антитіла, маркери персистуючої вірусної інфекції;

• антифосфоліпідні антитіла.

Не дивлячись на відсутність якоїсь конкретної зовнішньої причини системного червоного вовчака, існує декілька факторів, які можуть ініціювати загострення захворювання. До них, насамперед, відносяться сонячне світло, медикаменти, ендокринні чинники та інфекція.

Сонячне світло. У таких хворих є анамнестичні посилання на підвищену чутливість шкіри до сонячного світла упродовж всього життя. Перебування на сонці може привести не лише до появи змін на шкірі, але й до генералізованого загострення системного червоного вовчака. Ця тенденція більш характерна для осіб з білою шкірою. Ультрафіолетове проміння посилює антигенні властивості ДНК, яка у здорових людей володіє хіба що слабким імуногенним потенціалом.

Гідралазин (адельфан). Може спровокувати розвиток медикаментозного вовчака, який протікає не важко. З інших медикаментів заслуговують на увагу прокаїнамід (новокаїн амід), протитуберкульозні препарати, сульфаніламіди, протиепілептичні засоби. Перебіг медикаментозного вовчака може супроводжуватись артралгіями, ексудативним плевритом, формуванням легеневих інфільтратів, появою в крові LE-клітин. Однак, після відміни ліків вовчакоподібний синдром зникає. При цьому немає ознак ураження нирок, відсутні антитіла до ДНК.

Ендокринні фактори: стать і вагітність. З кожних 10 хворих на системний червоний вовчак 8-9 – жінки. У чоловіків, хворих на системний червоний вовчак, знаходять також синдром Клайнфелтера. Вагітність і менструальний цикл загострюють перебіг захворювання.

Інфекція. За останні роки отримані вагомі докази щодо провідної ролі вірусів, особливо коревих і кореподібних, у розвитку цього захворювання. Досить цікавим є встановлення гібридизації геному вірусу кору і ДНК клітин хворого (стан інтеграції). Вірусна етіологія підтверджується також частим знаходженням у таких хворих лімфоцитотоксичних антитіл – маркерів персистуючої вірусної інфекції.

Клініка. Захворювання має тривалий продромальний період, який не має достатньо чітких ознак. Проте все ж звертають на себе увагу такі ознаки як нечіткий поліартритичний і міалгічний синдроми, що посилюються під впливом сонячного світла, різноманітні шкірні висипання, астенізація, тривалий субфебрилітет, невизначені серцеві скарги, періодична поява білка в сечі в поєднанні з прискореною ШОЕ і лейкопенією.

Хворіють переважно жінки молодого віку (20-30 років), однак часто початок хвороби виявляють ще у підлітковому віці.

Клінічна картина системного червоного вовчака як за своїм перебігом, так і за проявами відзначається значним поліморфізмом.

Проте усім формам і варіантам перебігу властиве прогресування, яке зазвичай закінчується летально в зв’язку з недостатністю функції того чи іншого органа або з приєднанням вторинної інфекції.

Перші ознаки захворювання хворі часто пов’язують з тривалим перебуванням на сонці в літній період, перепадами температури під час під час купань в річці, озері, морі або ж з вживанням косметичних кремів, мазей чи медикаментів.

Починається захворювання зазвичай з суглобового синдрому, який розвивається поступово і нагадує спочатку ревматоїдний артрит. При цьому спостерігається загальне нездужання, кволість, підвищення температури тіла, шкірні висипання, схуднення.

Рідше захворювання починається з високої температури тіла, вираженого болю в суглобах, їх набряку, шкірного синдрому.

Перебіг хвороби може бути гострим, підгострим і хронічним. Критеріями активності є гострота початку, ступінь полісиндромності, швидкість прогресування, вираженість клінічних проявів і лабораторних показників.

У 80-90% хворих є суглобовий синдром, який проявляється мігруючими артралгіями або артритами та больовими контрактурами.

Робоча класифікація клінічних варіантів

перебігу системного червоного вовчака (адаптовано за В.О.Насоновою, 1986)

Характер перебігу хвороби	Активність	Клініко-морфологічна характеристика уражень
		шкіри	суглобів	серозних оболонок	серця	легень	нирок	нервової системи
Гострий Підготрий Хронічний: а) рецидивуючий поліартрит; б) синдром дискоїдного вовчака; в) синдром Рейно; г) синдром Верльгофа; д) епілептиформний синдром.	Фаза активна: - висока (ІІІст.) - помірна (ІІст.) - мінімальна (Іст.) Фаза неактивна: ремісія.	“Метелик”, ексудативна еритема, дископодібний вовчак, капілярити, пурпура тощо.	Артралгія, поліартрити (гострий, підгострий, хронічний).	Полісерозит (плеврит, перикардит, перивісцерит) –випітний, сухий, адгезивний.	Міокардит – вогнищевий, дифузний. Ендокардит. Недостатність мітрального клапана (Ендокардит Закса-Лібмана). Кардіосклероз. Міокардіодистрофія.	Пневмоніт – гострий, хронічний; пневмосклероз.	Дифузний гломерулонефрит. Вогнищевий нефрит. Уронічний нефрит.	Менінгоенцефалополірадикулоневрит (в’яло протікаючий перебіг). Поліневрит.

Уражаються зазвичай дрібні суглоби китиць, променевозап’ясткові, гомілковоступеневі. Проте можливе ураження і великих суглобів. Припухлість в ділянці суглобів є наслідком периартикулярного набряку або синовіїту (останній рідко викликає деструкцію хряща).

У великих суглобах (кульшових, колінних) можуть виникати асептичні некрози кісток, які зазвичай ув’язують з прийомом глюкокортикостероїдів.

У частини хворих виникає хронічний тендовагініт сухожиль-згиначів, який призводить до формування контрактур, особливо великих пальців китиць (так званий “вовчаковий великий палець”). Може розвиватись також деформуючий артрит дрібних суглобів – у вигляді веретеноподібних пальців.

Суглобовий синдром супроводжується стійкою міалгією, міозитом, м’язовою атрофією.

При рентгенодослідженні суглобів виявляють епіфізарні остеопорози, переважно в суглобах китиць і променево-зап’ясткових. Звуження суглобових щілин зустрічається хіба що за умови хронічного поліартриту і деформації.

Зміни шкіри є у 80-90% хворих на системний червоний вовчак. Типовою для цього захворювання є подібна до метелика еритема на обличчі, яка охоплює перенісся та скулові дуги – “вовчаковий метелик”. Запальний висип на переніссі і щоках спостерігається у вигляді центробіжної еритеми або ж у вигляді нестійкого, пульсуючого дифузного почервоніння з ціанотичним відтінком у середній зоні, що посилюється під впливом інсоляції, холоду, психоемоційного перевантаження. Можливе й нетипове розташування еритематозних висипів – на шиї, грудях, у ділянці суглобів. Висипання можуть бути як еритематозними, так і геморагічними або уртикарними, що посилюються під впливом інсоляції. Зустрічаються також ураження слизової оболонки піднебіння, щік, губ – у вигляді енантеми (еритематозно-набрякові плями).

Часто зустрічається локальна або ж дифузна алопеція, рубцеві зміни шкіри голови. Волосся стає грубим, сухим, ламким. Алопеція, як і livedo reticularis (судинна мережа на окремих ділянках шкіри) довго може бути єдиним клінічним проявом захворювання. Остання – як складова антифосфоліпідного синдрому.

Ураження серозних оболонок – третя ознака класичної діагностичної тріади – артрит, дерматит, полісерозит. Особливо часто зустрічається ураження плеври, перикарда, очеревини – у вигляді сухого або випітного серозиту. Випоти нерясні, з тенденцією до проліферативних процесів, що призводить до облітерації порожнин плеври, перикарда тощо.

Сухий перикардит проявляється болем в ділянці серця, що посилюється при диханні, кашлі, чханні, рухах тулубом. Аускулотативно знаходять шум тертя перикарда, який не є довготривалим. ЕКГ-характерна конкордатна елевація сегмента ST у І aVL, ІІІ aVF і грудних відведеннях.

У разі випітного перикардиту спостерігається збільшення розмірів серця (перкуторно, рентгенологічно, ехокардіографічно), сепарація листків перикарда за даними ЕхоКГ, зниження біоелектричної активності серця та конкордантна елевація сегмента ST за даними ЕКГ.

Ураження міокарда характеризується вогнищевим або, рідше, дифузним запаленням. При цьому знаходять кардіомегалію, порушення ритму серця і провідності, прогресуючу серцеву недостатність. Дуже характерні тахікардія та лабільність пульсу. Позитивний ефект глюкокортикостероїдів підтверджує діагноз вовчакового міокардиту.

Вовчаковий ендокардит Закса-Лібмана характеризується розвитком вольвулітів мітрального, тристулкового та аортального клапана з відповідними аускультативними та ехокардіографічними ознаками. Треба пам’ятати, що вовчакові вади серця не є грубими (якщо не приєднується інфекційний ендокардит).

Васкуліти при ревматоїдному артриті можуть мати різні вияви – від капіляритів до ендартериїтів і флебітів. Найхарактернішими проявами є livedo reticularis, дигітальні інфаркти, рецидивуючий тромбофлебіт, хронічні виразки гомілок. Якщо васкуліт розвивається в судинах черевної порожнини, то на перший план виступає больовий абдомінальний синдром (інфаркт селезінки, ураження мезентеріальних судин тощо).

Однією з клінічних форм вовчакового васкуліту є синдром Рейно-Лериша. Разом з тим, цей синдром є показником хронічного, відносно доброякісного перебігу системного червоного вовчака.

Плеврит. Спостерігається у половини хворих на системний червоний вовчак. Він проявляється болем у грудній клітці під час дихання, непродуктивним кашлем, задишкою. Випіт зазвичай солом’яно-жовтого кольору, кількість його невелика, він добре піддається лікуванню ГКС.

Пульмоніт. Характеризується ураженням інтерстиціальної тканини та судин, яке рентгенологічно маніфестується дископодібними ателектазами у нижніх відділах легень та двобічним випотом. Дрібновогнищеву дисемінацію в легенях при системному червоному вовчаку слід диференціювати з туберкульозом.

Недостатність вентиляційної функції легень при системному червоному вовчаку зазвичай є обумовленою бронхоспазмом. Можливі при цьому захворюванні й васкуліти судин малого кола кровообігу, які проявляються задишкою (яка зберігається і в стані спокою) та ціанозом.

Астено-вегетативний синдром. Проявляється швидкою втомою, адинамією, пригніченням настрою, головним болем, порушенням сну, посиленим потовиділенням. До проявів неврологічної патології відносять також периферійну нейропатію, мієлопатію, епілепсію, геміплегію, хореєподібні рухи, запаморочення. Зазвичай ці ознаки виникають в основному за рахунок васкулітів. Спостерігаються у таких хворих також швидкоплинні зміни емоційної сфери, зниження пам’яті та інтелекту. Можуть спостерігатись також марення та психози. Суттєвим доповненням до діагностики вовчакового ураження ЦНС є виявлення в крові антинейтронних антитіл.

Абдомінальний синдром. Він може бути обумовлений васкулітом мезентеріальних судин, інфарктами селезінки, геморагічним набряком очеревини, сегментарним ілеїтом. Можливі також асептичні перитоніти, панкреатити, афтозні стоматити, езофагіти. За рахунок тривалого вжитку нестероїдних протизапальних засобів і ГКС частими є звиразкування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, кровотечі. Болевий абдомінальний синдром може спричинити також крововилив у яєчники та жовтяничний вовчаковий гепатит. Слід пам’ятати, що люпоїдний гепатит частіше зустрічається у молодих жінок і характеризується болем у правому підребер’ї, рецидивуючою жовтяницею, судинними зірочками на шкірі, анемією, високим рівнем гама-глобулінів, некротичними змінами гепатоцитів, плазмоклітинною інфільтрацією та фіброзом печінки. У частини таких хворих в крові знаходять LE-клітини, антинуклеарні антитіла.

Ураження ретикулоендотеліальної системи проявляється лімфаденопатією, гепато- та спленомегалією. Лімфаденопатія може бути генералізованою і проявлятись помірним збільшенням шийних, пахвових і пахвинних лімфовузлів з плазмоклітинною інфільтрацією при гістологічному дослідженні пунктатів і біоптатів.

Перебіг. Розрізняють гострий, підгострий та хронічний варіанти перебігу системного червоного вовчака. За умови гострого перебігу хвороба розвивається раптово - виникає лихоманка, гострий поліартрит, серозит, симптом “метелика” на обличчі. Загальний стан різко погіршується. Упродовж перших 3-6 місяців формується виражена полісиндромність із залученням нирок (у вигляді дифузного гломерулонефриту) і ЦНС (по типу менінгоенцефаломієлополірадикулоневриту). Тривалість захворювання за умови гострого перебігу від 1 до 2 років (рідко при адекватних дозах ГКС захворювання триває 5 років).

За умови підгострого перебігу хвороба починається непомітно із загальних симптомів – артралгій, рецидивуючих артритів, неспецифічного ураження шкіри. Відтак перебіг захворювання набуває хвилеподібного характеру. При цьому під час кожного наступного загострення втягуються все нові органи і системи з домінуванням ознак дифузного гломерулонефриту та енцефаліту.

При хронічному перебігу захворювання тривалий час появляється окремими рецидивами тих чи інших синдромів: рецидивуючим поліартритом, полісерозитом, синдромами дископодібного вовчака, Рейно-Лериша, Верльгофа, епілепсією. На 5-10 році хвороби є органні прояви – нефрит, пневмоніт, плеврит.

Додаткові методи обстеження. Найбільше значення має знаходження у крові LE-клітин, антинуклеарних (фактор Хазеріка) та антифосфоліпідних антитіл.

LE-клітини – це зрілі нейтрофіли, в цитоплазмі яких знаходяться круглі або овальні включення у вигляді гомогенних аморфних глиб, що складаються з деполімеризованої ДНК. Ці глиби фарбуються в яскраво-пурпуровий колір (рис. ). LE-клітини виявляють у 80% хворих на системний червоний вовчак. Правда, їх можна виявити також при ревматоїдному артриті (10%), системній склеродермії, дерматоміозиті, вузликовому периартеріїті. Їх треба відрізняти також від псевдововчакових клітин Тарта (у таких клітин (нейтрофілів) фагоцитовані ядра повністю зберігають базофільність і ядерну структуру). Клітини Тарта зустрічаються при раках, цирозах печінки, алергозах, прийомі пеніциліну, апресину.

Антинуклеарні антитіла знаходять у сироватці крові майже у 100% хворих на активний системний червоний вовчак. Однак, знову ж таки, вони не є строго специфічними, їх знаходять також при системній склеродермії, ревматоїдному артриті, хворобі Стілла, синдромі Шегрена.

Важливим діагностичним тестом є біопсія шкірно-м’язового клаптика з наступним гістоімунологічним та гістологічним дослідженням. При цьому виявляють ознаки васкуліту, круглоклітинну інфільтрацію, вогнища фібриноїдного некрозу.

Диференційний діагноз. Найсуттєвіше значення має диференційна діагностика системного червоного вовчака і ревматоїдного артриту.

Ознаки	СЧВ	РА
Вік, у якому починається захворювання	20-40 років	Будь-який
Співвідношення статі (ч/ж)	1:8	3:1
Ранкова скутість	Помірна	Виражена
Артрит	Легкий	Важкий
Ерозуючий синовіїт	Не характерний	Характерний
Лихоманка	Характерна	Не характерна
Шкірний висип	Характерний	Не характерний
Підшкірні вузли	Не характерні	Характерні
Ураження нирок	Характерне	Не характерне
Неврологічні і психічні зміни	Характерні	Не характерні
Аутоімунна гемолітична анемія	Характерна	Не характерна
Антинуклеарні антитіла	 100%	До 50%
LE-клітини	80-100%	10-20%
Антитіла до ДНК	100% (при активному СЧВ)	0-3%

На відміну від ревматизму, при системному червоному вовчаку не розвивається мітральний стеноз та стеноз аортального клапана. Гемобластози, маючи деякі подібні ознаки до системного червоного вовчака, відрізняються характерними змінами у периферійній крові та в стернальному пунктаті.

За умови ревматоїдного артриту домінує ураження суглобів (ерозивний артрит), а не розповсюджене ураження внутрішніх органів. При вовчаку артрит не призводить до грубих деформацій, правда, за умови значної тривалості хвороби (10 років і більше) можуть розвинутись згинальні м’язово-сухожилкові контрактури.

У випадку системної склеродермії переважає характерне ураження шкіри (склеродактилія). При цьому спостерігається прогресуюче схуднення аж до своєрідної муміфікації і важкої кахексії. Шкірні зміни проходять три стадії: набряку, індурації або фіброзу та атрофії. Обличчя набуває маскоподібного амімічного вигляду, ніс загострюється, ніздрі натягуються, губи стоншуються, шкіра навколо них збирається в складки, скеровані до ротової порожнини – симптоми “кисетного шва”. В подальшому формується також склеродермічна китиця або “пташина лапа”. Постійною ознакою системної склеродермії є синдром Рейно-Лериша (трифазна вазоспастична реакція: послідовна блідість, ціаноз і гіперемія китиць, стіп, кінчика носа, вушних раковин).

Суглобові прояви при склеродермії поділяються на три основні групи: 1) поліартралгії (ізольовані); 2) поліартрит з ексудативними і ексудативно-проліферативними або фіброзно-індуративними змінами; 3) деформуючий псевдоартрит без рентгенологічних ознак ураження власне суглобів з артралгіями або без них.

Для системної склеродермії характерне також ураження серця (склеродермічний кардіосклероз), легень (пневмофіброз, фіброзуючий альвеоліт – синдром Хамана-Річа), нирок (гломерулонефрит, склеродермічна нирка), шлунково-кишкового тракту.

При дерматоміозиті переважає ураження шкіри м’язів (характерний симптом “дерматоміозитових окулярів”).

Інколи еритема при дерматоміозиті може повторювати форму “метелика”, її ще називають “карнавальною маскою”. Еритема може локалізуватись також на волосяній частині голови, шиї, тулубі, на зовнішній поверхні кінцівок. Майже завжди є симетричні еритематозні лілові плями на розгинальних поверхнях п’ястковофалангових, проксимальних і дистальних міжфалангових, колінних і ліктьових суглобів. Ураження дрібних кровоносних судин шкіри проявляється телеангіектазіями у ділянці верхніх повік, капіляритів на долонях і пальцях з червоним обрамленням біля основи нігтя або ж у вигляді судинного венозного стазу в ділянці грудної клітки, який краще виявляється у вертикальному положенні тіла (livedo reticularis, livedo racimosa). На шкірі може спостерігатись також кореподібна і скарлатиноподібний висип.

Ураження м’язів при дерматоміозиті спочатку проявляються генералізованою прогресуючою слабкістю м’язів, міалгіями, скутістю хворих, часом больовими контрактурами. В подальшому розвивається атрофія м’язів, в них відкладаються солі кальцію – “осифікуючий міозит”. Внаслідок ураження м’язів м’якого піднебіння, надгортанника, горла, язика виникає дисфагія і дистонія, аспірація їжі в дихальні шляхи.

Із вісцеропатій найчастіше зустрічаються ураження серцевого м’яза у вигляді вогнищевого або ж дифузного міокардиту, міокардіосклерозу, а також органів дихання у вигляді аспіраційних пневмоній, інтерстиціального пневмоніту та фіброзу легень. Можуть спостерігатись також ознаки езофагіту, гастродуоденіту та ентероколіту. Рідше зустрічаються ознаки ураження ЦНС і периферійної нервової системи (енцефаліти, менінгоенцефаліти, церебральні васкуліти з епілепсією, хореєподібні гіперкінези, неврити, психози, парестезії). Діагноз доповнюється морфологічними даними, одержаними при дослідженні біоптатів шкіри і м’язів.

При жодному з дифузних захворювань сполучної тканини, крім системного червоного вовчака, не зустрічається з такою закономірністю ураження нирок (дифузний гломерулонефрит), яке в подальшому визначає долю хворого.

Відтак, слід зазначити також, що ні при одному з перелічених вище захворювань не розвивається таке розповсюджене ураження внутрішніх органів, як це є при системному червоному вовчаку.

В диференційному діагноз допомагає й той факт, що при системному червоному вовчаку певний ефект дають ГКС, їх відміна або зменшення дози призводять до стрімкого загострення хвороби.

Американською Ревматологічною Асоціацією розроблений наступний перелік діагностичних критеріїв системного червоного вовчака, які слід постійно мати на увазі при підозрінні на це захворювання:

1. Еритема на обличчі – “метелик”.

2. Дископодібний вовчак.

3. Синдром Рейно-Лериша.

4. Алопеція.

5. Фотосенсибілізація.

6. Поятрення в порожнинах рота і носоглотки.

7. Артрит без деформації.

8. Наявність у крові LE-клітин.

9. Псевдопозитивна реакція Васермана.

10. Протеїнурія (>0,5г на добу).

11. Циліндрурія.

12. Плеврит, перикардит.

13. Психоз, судоми.

14. Гемолітична анемія і (або) лейкопенія і (або) тромбоцитопенія.